absztrakt
terápiás és kozmetikai alkalmazásával összefüggő súlyos és hosszú távú nemkívánatos események bár a botulinum toxin általában biztonságosnak tekinthető, széles körű alkalmazása és a folyamatosan bővülő indikációk biztonsági kérdéseket vetnek fel. A vizsgálat célja a botulinum toxin terápiás és kozmetikai alkalmazásával összefüggő súlyos és hosszú távú mellékhatások felülvizsgálata volt., A súlyos nemkívánatos események közé tartozott a dysphagia, a légzési kompromisszum, az általános izomgyengeség, a kétoldalú ptosis, a temporális artéria frontális ágának pszeudoaneurizmusa, a nekrotizáló fasciitis, a sarcoid granuloma, a Fournier gangréna és a nyaki kyphosis. A halált botulizmusnak vagy anafilaxiás sokknak tulajdonították. Összefoglalva, a botulinum toxin súlyos nemkívánatos eseményeket okozhat, amelyek terápiás alkalmazása után gyakoribbak, de kozmetikai felhasználása után is megfigyelhetők., A súlyos mellékhatások elkerülése érdekében elengedhetetlen a kezelt izmok anatómiájának és a gyógyszer farmakológiájának alapos ismerete.
© 2015 S. Karger AG, Basel
Bevezetés
a Botulinum toxinok az emberek számára ismert legmérgezőbb mérgek közé tartoznak, testtömegkilogrammonként körülbelül 1 ng halálos adaggal. Hét szerológiailag különálló botulinum toxin van. A Botulinum toxin A A legerősebb szerotípus, amelynek toxicitása egymillió-szor magasabb, mint a kobra toxin, és sokkal magasabb, mint a cianid .,
a botulinum toxin terápiás alkalmazását körülbelül két évszázaddal ezelőtt vezették be, amikor Justinus Andreas Christian Kerner felismerte a botulinum toxin hatását a vázizmokra és a paraszimpatikus funkcióra. Napjainkban a botulinum toxin indikációi folyamatosan bővülnek. 1979-ben a botulinum toxint jóváhagyták a strabismus kezelésére, míg majdnem két évtizeddel ezelőtt a botulinum toxin terápiás alkalmazását a hemifacialis görcs, a strabismus, a blepharospasmus kezelésére vezették be a klinikai gyakorlatban., A National Institutes of Health Consensus Conference 1990-ben tartalmazza botulinum toxin biztonságos és hatékony terápia kezelésére adductor spasmodic dysphonia, oromandibularis dystonia, és a nyaki dystonia. Időközben a botulinum toxint jóváhagyták az achalasia és az elsődleges axilláris hyperhidrosis kezelésére. Továbbá, mivel a jóváhagyás A típusú botulinum toxin a glabellar a ráncok az amerikai Food and Drug Administration (FDA) 2002-ben, injekciók típusú botulinum toxin Egy váltak a leggyakoribb kozmetikai eljárás., A glabelláris ráncoktól eltérő arcvonalak kezelését címkén kívüli alkalmazásnak tekintik. A botulinum toxin egyéb, címkén kívüli alkalmazásai közé tartozik a Meige-szindróma, a sphincter-diszfunkció és a migrénes fejfájás, valamint a tremor rendellenességek, a fiatalkori agyi bénulás és más spaszticitási rendellenességek .
bár a botulinum toxin általában biztonságosnak tekinthető, széles körű alkalmazása és a folyamatosan bővülő indikációk biztonsági kérdéseket vetnek fel. A tanulmány célja a botulinum toxin terápiás és kozmetikai alkalmazásának súlyos és hosszú távú nemkívánatos eseményeinek áttekintése volt.,
farmakovigilancia
a legtöbb adat spontán jelentési rendszerekből, retrospektív vizsgálatokból és esettanulmányokból származik. 2008 februárjában, majd 2009 áprilisában, az FDA által közzétett korai kommunikáció tekintetében A típusú botulinum toxin, illetve B típusú botulinum toxin, tájékoztatása az orvosok, hogy ezek a gyógyszerek összefüggésbe hozták a szisztémás mellékhatások, beleértve a légzési kompromisszum, a halál egyébként azok látták a botulizmus, amely a botulinum toxin terjed, hogy a test túl az injekció beadásának helyén ., 2005-ben az FDA felvetette a botulinum toxin biztonsági kérdéseit az 1989-től 2003-ig terjedő időszakra vonatkozó nemkívánatos események közzétett elemzésében . A kiadvány szerint 407 nemkívánatos eseményről számoltak be a botulinum toxin (medián adag 100 egység) terápiás alkalmazásával kapcsolatban, amelyek közül 217 megfelelt az FDA súlyos nemkívánatos események meghatározásának. Hangsúlyozni kell, hogy ezeknek a betegeknek a többségében jelentős társbetegségek járultak hozzá a halálos kimenetelhez. A kozmetikai felhasználással kapcsolatban 36 jelentés is készült,a többség a dysphagia vonatkozásában., Harminc volt jellemző, mint lehetséges szövődmények a botulinum toxin, míg a másik 6 nem kijelzőn egy minta, ami arra utal, ok-okozati kapcsolat a nemkívánatos esemény, valamint a típusú botulinum toxint.
2008-Ban, a Nemzeti Fogyasztóvédelmi Tanácsadó Csoport elemzi FDA adatokat tartalmazza 658 mellékhatásokat, amelyek 180 törekvés, dysphagia vagy tüdőgyulladás. 16 haláleset történt, amelyek közül 4 18 év alatti gyermekeknél történt .,
A dán gyógyszerügynökség kapott 9 jelentések a súlyos káros események kapcsolódnak a terápiás használata a botulinum toxin, beleértve a nehézlégzés a beszédet, evés zavarok, általános izomgyengeség (3 esetben), izomsorvadás, görcsök, valamint a nyaki fájdalom, jelentős veszteséget az erő a karját/kezét, a kezét csepp, izomgyengeség a karok, valamint gyengíti a légzőszervi izmok szükségessé légúti kezelés., A fenti esetekben a terápiás javallatok a hiperaktív hólyag (2 eset), a vállizmok dystonia, a nyaki dystonia (2 eset), a vizelet inkontinencia, a neurológiai hólyag és a nem nyilvános (3 eset) voltak .
az esettanulmányokban azonosított súlyos mellékhatások az olyan idioszinkratikus mellékhatásoktól, mint az anafilaxiás sokk, az olyan dózisfüggő mellékhatásokig terjedtek, mint a cervicalis kyphosis és a botulizmus . A botulinum toxin különböző típusainak és készítményeinek tulajdonították őket. A legtöbb esetben azonban a botulinum toxinnal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg., Súlyos káros események kapcsolódnak a kozmetikai használata botulinum toxint tartalmaz pajzsmirigy betegséget, a beteget a Sírokat, hyperthyreosis, sarcoidal granuloma, aneurizma, az elülső ága a superior időbeli artéria, súlyos légzési elégtelenség . Ezen kívül botulizmus-szerű általános gyengeséget jelentettek axilláris és palmáris hyperhidrosissal kezelt betegeknél ., A botulinum toxin terápiás alkalmazásával kapcsolatos súlyos mellékhatások közé tartozik a súlyos velopharyngealis elégtelenség, brachialis plexopathia, távoli izomgyengeség, botulizmus-szerű általános izomgyengeség, nekrotizáló fasciitis, myasthenia válság, generalizált bénulás, kétoldalú blepharoptosis, beszéd-és rágáskárosodás, Guillain-Barré-szindróma, súlyos dysphagia, iatrogén botulizmus, generalizált bőrkiütés, aspirációs tüdőgyulladás, egyoldalú arc madarosis és alopecia, valamint palatális bénulás ., Érdekes, hogy az egyik beteg generalizált gyengeséggel 5 évvel a botulinum toxin folyamatos alkalmazása után . Továbbá, a halál miatt anafilaxiás sokk számoltak be egy beteget kezelt a botulinum toxin-a lidokain keveréket a krónikus nyaki fájdalom, nyaki kyphosis a beteg kezelt krónikus nyaki fájdalom, Fournier üszkösödés a diabeteses beteg kezelt anális fissura .
epidemiológiai vizsgálatok
korlátozott számú epidemiológiai vizsgálatot tettek közzé., Az első a botulinum toxin távoli diffúziójának hatását vizsgálta 187 beteg kohorszában, akik 266 botulinum toxin injekciót kaptak a spasticitás kezelésére. A betegeket az injekció beadása után 1 hónapig követték. Öt betegnél a botulinum toxin szisztematikus diffúziójának tulajdonítható nemkívánatos események A. Ezek közül a nemkívánatos események közül kettő súlyos volt, mivel a betegek diffúz izomgyengülésre panaszkodtak, mivel nem tudtak járni. Egyikük hosszabb ideig kórházba került .,
a másik epidemiológiai vizsgálat enyhe szisztémás botulizmus (fáradtság, ptosis, diplopia és dysarthria) tüneteiről számolt be egy 13 éves agyi bénulásban szenvedő gyermeknél, aki 23 U/kg Botoxot kapott az alsó végtag izomzatába. Nem volt dysphagia vagy légzési kompromisszum, és a tünetek 6 héten belül megszűntek . Egy retrospektív vizsgálatban 758 beteg szenved bénulás kezelt Dysport, a szerzők számoltak be 2 esetben enyhe ptosis és 6 esetben a generalizált gyengeség .
kevés adatot azonosítottak a botulinum toxin hosszú távú mellékhatásairól., Legtöbbjük a botulinum toxin terápiás alkalmazására vonatkozik. A hosszú távú biztonságossági adatok azt mutatják, hogy a botulinum toxin toxikus hatásai a 10.vagy a 11. injekcióban jelentkezhetnek az előzetes, nem szövődményes injekciók után. A leghosszabb follow-up vizsgálat, 45 betegek folyamatosan kezelt botulinum toxin 12 évig azonosított 20 mellékhatások 16 betegek beleértve a dysphagia, ptosis, nyak gyengesége, hányinger/hányás, homályos látás, jelentős gyengesége, rágás nehézség, rekedtség, ödéma, dysarthria, szívdobogás, általános gyengeség .
Kessler et al., elemzett adatok 303 cervicalis dystonia betegből, akik legalább 6 botulinum toxin injekciót kaptak legalább 2 éven belül. A szerzők szerint a betegek mindössze 25% – a nem tapasztalt semmilyen mellékhatást a kezelés során. A leggyakoribb mellékhatás a dysphagia volt, amely átlagosan 9,7 nappal az injekció beadása után következett be, és átlagosan 3,5 hétig tartott. A Dysphagia súlyos volt 24 betegnél, de kórházi kezelésre vagy nasogasztrikus cső behelyezésére nem volt szükség .,
botulinum toxinnal szembeni rezisztencia a toxin elleni antitestek kialakulása miatt a botulinum toxin terápiás alkalmazásának hosszú távú mellékhatásaként is beszámoltak. Egy esettanulmány szerint egy beteg 18 hónapos botulinum toxinnal végzett oromandibularis dystonia-kezelés után madarosisban és arc alopecia-ban szenvedett . Nem azonosítottak olyan nemkívánatos eseményeket, amelyek a gyógyszer expozíciójának abbahagyása után hosszú ideig jelentkeztek.
a botulinum toxin kozmetikai célú ismételt injekcióit illetően az adatok meglehetősen szűkösek voltak., A felső Arcvonal vonalainak kezelésére 4103 injekciót tartalmazó retrospektív vizsgálatot azonosítottak 943 beteg esetében. A betegek legalább 3 egymást követő dokumentált kezelési ciklust kaptak. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy nincs bizonyíték a kumulatív nemkívánatos eseményekre. Éppen ellenkezőleg, az esemény aránya csökkent a későbbi kezelési ciklusokban . Az a típusú botulinum toxint frontális és glabelláris vonalakra 13 éven keresztül rendszeresen kapó beteg esetjelentésében nem jelentettek nemkívánatos eseményeket .,
Vita
a Botulinum neurotoxinok a legmérgezőbb természetben előforduló anyagokat képviselik. Hatásmechanizmusuk az acetilkolin felszabadulásának gátlásán alapul a csíkos izmok neuromuszkuláris csomópontjában, ezáltal kémiai denervációt és izombénulást eredményez. Tekintettel arra, hogy a botulinum toxin indikációi folyamatosan bővülnek, elengedhetetlen a súlyos nemkívánatos események ismerete és a botulinum toxin hosszú távú biztonságossága.,
bár a randomizált, kontrollos vizsgálatok hozzájárulhatnak a botulinum toxin biztonságosságára vonatkozó adatokhoz, Valójában nem jelentenek a botulinum toxin súlyos vagy hosszú távú nemkívánatos eseményeit. A botulinum toxin legsúlyosabb nemkívánatos eseményei spontán jelentési rendszerekből és esetjelentésekből származnak . A spontán jelentéstételi rendszerek azonban nem használhatók a nemkívánatos események előfordulásának meghatározására, mivel a nemkívánatos események nem jelentenek be, és sem a beteg expozícióját, sem a gyógyszer forgalomba hozatalának időtartamát nem vették figyelembe., Mégis, az ok-okozati összefüggés felmérése nehéz a spontán jelentési rendszerek összefüggésében. Az esettanulmányok és az esettanulmányok azonban a gyógyszerbiztonsági kutatás sarokkövei . Ezenkívül a statisztikai modellezés azt sugallja ,hogy a ritka nemkívánatos események több mint 1-3 spontán jelentett esete valószínűleg nem véletlen. Mégis, nehéz megbecsülni a súlyos nemkívánatos események előfordulását a világszerte jelentős aluljelentés miatt. Ezenkívül nincs tanulmány a botulinum toxin alkalmazásának prevalenciájáról., Az American Society for esztétikai és Plasztikai Sebészet statisztikai adatai azonban azt mutatják, hogy 2009-ben 2 557 068 eljárást végeztek .
farmakovigilancia adatok és esettanulmányok arra utalnak, hogy a botulinum toxin súlyos nemkívánatos eseményekkel, például botulizmussal, generalizált bénulással, dysphagiával, légzésdepresszióval és akár halállal is járhat. Ezeket a mellékhatásokat vagy a botulinum toxin hatásmechanizmusának tulajdonítják, azaz a rossz izom izombénulása, vagy a gyógyszer (fehérje) kémiai szerkezete, amely túlérzékenységi reakciókat eredményez., A súlyos mellékhatások dózisfüggőek lehetnek, és a botulinum toxin helyi diffúziójának tulajdoníthatók a szomszédos területeken, mint például a nyaki extenzor myopathia és a dysphagia . Valóban, a botulinum toxin diffúziója a befecskendezett izomban és a szomszédos izmokban jól dokumentált, még akkor is, ha ezeket az izmokat fasciae választja el. Beszámoltak a botulinum toxin diffúziójáról az ellenoldali izmokra is. Állatkísérletek kimutatták, hogy a botulinum toxin 30-45 mm távolságra terjedhet az injekció beadásának helyétől., A botulinum toxin általános diffúziója azonban különösen hosszú távú terápiás vagy kozmetikai használat után lehetséges. Az általánosított diffúzió hatásait nem vizsgálták jól. A botulinum toxin általánosított diffúziójáért felelős mechanizmus nem ismert. A javasolt hipotézisek a toxin szisztémás elterjedésére vagy retrográd axonális elterjedésére vonatkoznak. A szisztémás toxin terjedése olyan nemkívánatos eseményekhez vezethet, amelyek botulizmusra utalnak, beleértve az izomgyengeséget vagy bénulást, a dysarthria-t, a dysphonia-t, a dysphagia-t és a légzésleállást. Ezek a nemkívánatos események kezelés nélkül végzetesek lehetnek., Emellett rágcsálókon végzett kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a botulinum toxin receptorok léteznek a központi idegrendszerben, és kis mennyiségű botulinum toxin átjut a vér-agy gáton . Ez felveti annak lehetőségét, hogy a botulinum toxint retrográd módon, a tetanusz toxinhoz hasonlóan szállítják, és központilag közvetített mellékhatásokat okozhat.
érdekes kérdés, hogyan kerülhetjük el a botulinum toxin nemkívánatos eseményeit., Először is, a botulinum toxint beadó orvosoknak tisztában kell lenniük az érintett izmok anatómiájával, valamint az anatómiai változásokkal az előzetes sebészeti beavatkozások miatt. A készítmény megfelelő tárolását, a megfelelő adag kiválasztását, valamint a megfelelő feloldási és beadási technikákat kell alkalmazni. Számos figyelmeztetést kell figyelembe venni. Különösen érzékenyek a botulinum toxin mellékhatásaira azok a betegek, akiknek neuromuszkuláris csomópontja van, mint például a myasthenia gravis és a Lambert-Eaton szindróma., Az elülső kürt rendellenességekben szenvedő betegeknél a botulinum toxinnal szembeni túlérzékenységről is beszámoltak. Az általános, botulinum toxin alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek ismert túlérzékenység esetén, az alkatrészek, a készítmény, vagy a betegségek, a neuromuszkuláris csomópont, a együttadása esetén aminoglikozid antibiotikumok vagy sztreptomicin, ha vérzési rendellenesség, vagy antikoaguláns terápia, valamint a terhesség során., Mégis, ajánlott, hogy a feltételezett látens szubklinikai neuromuszkuláris csomóponti rendellenességben szenvedő betegeket szisztematikusan teszteljék a botulinum toxin beadása előtt, majd óvatosan kell kezelni, még akkor is, ha a botulinum toxint kis adagokban kell alkalmazni.
további kutatásokra van szükség a botulinum toxin megfelelő adagolásával kapcsolatban. Például, bár a glabelláris vonalak kezelésenkénti maximális dózisa 20 U minden egyes ülés esetén kombinálva, a botulinum toxin terápiás alkalmazásának felső adagolási határértékét nem határozták meg., A felnőtteknél végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a Dysport 3 U-ja megegyezik a Botox 1 U-jával. Nincsenek adatok a botulinum toxin B készítmény Myobloc adagolási útmutatására. Általánosságban elmondható, hogy a vizsgálatok során alkalmazott botulinum toxin teljes dózisában, valamint a hígításban, az injektált izmok számában nagy eltérések vannak, és hogy az adagolást zsírmentes tömegre vagy testtömegre kell-e alapozni.
következtetés
a mellékhatások gyakoribbak a botulinum toxin terápiás alkalmazása után, de kozmetikai alkalmazása után is megfigyelhetők., Nincs elegendő adat a gyógyszer hosszú távú biztonságosságáról, különösen kozmetikai okokból. A súlyos mellékhatások elkerülése érdekében elengedhetetlen a kezelt izmok anatómiájának és a gyógyszer farmakológiájának alapos ismerete.
közzétételi nyilatkozat
a szerző nem jelent összeférhetetlenséget.
ez a cikk a
fedezze fel mind a 38 cikket
- Willis B, Eubanks LM, Dickerson TJ, et al: the strange case of the botulinum neurotoxin chemistry and biology to modulate the most deadly poison., Angew Chem Int Ed Engl 2008; 47: 8360-8379.
külső erőforrások
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NFM)
- Crossref (DOI)
Szerző Kapcsolatok
Eugenia Yiannakopoulou
Eleutheriou Benizelou 106
GR-17676 Kallithea (Görögország)
E-Mail [email protected]
Cikk / Kiadvány Részletek
a Szerzői jogi / gyógyszeradagolás / jogi Nyilatkozat
Copyright: Minden jog fenntartva., A kiadvány egyetlen részét sem lehet más nyelvekre lefordítani, reprodukálni vagy felhasználni bármilyen formában vagy bármilyen módon, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a fénymásolást, a felvételt, a mikrokopizálást vagy bármilyen információtároló és visszakeresési rendszert, a kiadó írásbeli engedélye nélkül.
gyógyszeradag: a szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal., Tekintettel azonban arra, hogy a folyamatban lévő kutatások, változások a kormány rendeleteket, valamint a folyamatos információáramlás kapcsolatos gyógyszeres kezelés, kábítószer reakciók, az olvasó sürgette, hogy ellenőrizze a használati utasítást minden gyógyszer, az esetleges változásokat a jelzések, valamint az adagolás, valamint a hozzáadott figyelmeztetések, óvintézkedések. Ez különösen akkor fontos, ha az ajánlott szer egy új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők nyilatkozatai, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k)., A reklámok vagy / vagy termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem garancia, jóváhagyás vagy jóváhagyás a hirdetett termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságára. A kiadó vagy a szerkesztő(k) vállalunk felelősséget semmilyen személyi sérülés vagy anyagi eredő bármely ötletek, módszerek, utasításokat, vagy bekezdésében említett termékek a tartalom, vagy a reklámok.