resumen
aunque la toxina botulínica se considera generalmente segura, su uso generalizado y las indicaciones constantemente ampliadas plantean problemas de seguridad. Este estudio tuvo como objetivo revisar los eventos adversos graves y a largo plazo asociados con el uso terapéutico y cosmético de la toxina botulínica., Los eventos adversos graves incluyeron disfagia, compromiso respiratorio, debilidad muscular generalizada, ptosis bilateral marcada, pseudoaneurisma de la rama frontal de la arteria temporal, fascitis necrotizante, granuloma sarcoideo, gangrena de Fournier y cifosis cervical. La muerte se atribuyó al botulismo o al shock anafiláctico. En conclusión, la toxina botulínica puede causar eventos adversos graves, que son más comunes después de su uso terapéutico, pero también se pueden notar después de su uso cosmético., El conocimiento profundo de la anatomía de los músculos tratados y de la Farmacología del medicamento es imperativo para evitar eventos adversos graves.
© 2015 S. Karger AG, Basel
Introducción
las toxinas botulínicas se encuentran entre los venenos más tóxicos conocidos por los humanos, con una dosis letal de aproximadamente 1 ng por kilogramo de peso corporal. Hay siete toxinas botulínicas serológicamente distintas. La toxina botulínica A es el serotipo más potente, con una toxicidad un millón de veces mayor que la toxina cobra y mucho mayor que el cianuro .,
el uso terapéutico de la toxina botulínica se introdujo hace unos dos siglos, cuando Justinus Andreas Christian Kerner reconoció el efecto de la toxina botulínica sobre los músculos esqueléticos y la función parasimpática. Hoy en día, las indicaciones de toxina botulínica están en constante expansión. En 1979, la toxina botulínica fue aprobada para el tratamiento del estrabismo, mientras que, hace casi dos décadas, se introdujo en la práctica clínica el uso terapéutico de la toxina botulínica para el tratamiento del espasmo hemifacial, estrabismo y blefaroespasmo., La Conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de salud en 1990 incluyó la toxina botulínica como terapia segura y efectiva para el tratamiento de la disfonía espasmódica aductora, la distonía oromandibular y la distonía cervical. Mientras tanto, la toxina botulínica fue aprobada para el tratamiento de la acalasia y la hiperhidrosis axilar primaria. Además, desde la aprobación de la toxina botulínica tipo A para las líneas de ceño glabelar por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2002, las inyecciones de toxina botulínica tipo A se han convertido en el procedimiento cosmético más común., El tratamiento de líneas faciales distintas de las arrugas glabelares se considera un uso fuera de etiqueta. Otros usos no autorizados de la toxina botulínica incluyen el síndrome de Meige, la disfunción del esfínter y los dolores de cabeza por migraña, así como trastornos de temblor, parálisis cerebral juvenil y otros trastornos de espasticidad .
aunque la toxina botulínica se considera generalmente segura, su uso generalizado y las indicaciones constantemente expandidas plantean problemas de seguridad. Este trabajo tuvo como objetivo revisar los eventos adversos graves y a largo plazo del uso terapéutico y cosmético de la toxina botulínica.,
Farmacovigilancia
La mayoría de los datos proceden de sistemas de notificación espontánea, estudios retrospectivos e informes de casos. En febrero de 2008 y abril de 2009, la FDA publicó una comunicación preliminar sobre la toxina botulínica tipo A y la toxina botulínica tipo B, en la que se informaba a los médicos de que estos fármacos se habían asociado con reacciones adversas sistémicas, como compromiso respiratorio y muerte, similares a las observadas con el botulismo, en el que la toxina botulínica se propaga al cuerpo más allá del lugar de la inyección ., En 2005, la FDA planteó cuestiones de seguridad de la toxina botulínica en un análisis publicado de los efectos adversos que abarcaba el período comprendido entre 1989 y 2003 . Según esa publicación, hubo 407 informes de eventos adversos relacionados con el uso terapéutico de la toxina botulínica (dosis media de 100 unidades), 217 de los cuales cumplieron con la definición de eventos adversos graves de la FDA. Se debe enfatizar que en la mayoría de estos pacientes, las comorbilidades significativas podrían haber contribuido al desenlace fatal. También hubo 36 relatos relacionados con el uso cosmético, siendo la mayoría disfagia., Treinta de ellos fueron caracterizados como posibles complicaciones de la toxina botulínica, mientras que los otros 6 no mostraron un patrón, lo que sugiere una relación causal entre el evento adverso y la toxina botulínica tipo A.
en 2008, el national Consumer Advisory Group analizó datos de la FDA que incluyeron 658 eventos adversos, de los cuales 180 fueron aspiración, disfagia o neumonía. Hubo 16 muertes, 4 de las cuales ocurrieron en niños menores de 18 años .,
la Agencia Danesa de Medicamentos ha recibido 9 notificaciones de reacciones adversas graves relacionadas con el uso terapéutico de la toxina botulínica, que incluyen disnea con trastornos del habla y de la alimentación, debilidad muscular general (3 casos), atrofia muscular, espasmos y dolor de cuello, pérdida significativa de fuerza en los brazos/manos con caída de la mano, debilidad muscular en los brazos y debilitamiento de los músculos respiratorios que requieren tratamiento respiratorio., Las indicaciones terapéuticas en los casos anteriores fueron vejiga hiperactiva (2 casos), distonía de los músculos del hombro, distonía cervical (2 casos), incontinencia urinaria, vejiga neurológica y no revelada (3 casos) .
los acontecimientos adversos graves identificados en los informes de casos variaron desde reacciones adversas idiosincrásicas como shock anafiláctico hasta reacciones adversas dosis-dependientes como cifosis cervical y botulismo . Se atribuyeron a varios tipos y preparaciones de toxina botulínica. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no se estableció una causalidad con la toxina botulínica., Los eventos adversos graves relacionados con el uso cosmético de la toxina botulínica incluyen enfermedad ocular tiroidea en un paciente con hipertiroidismo grave, granuloma sarcoideo, pseudoaneurisma de la rama frontal de la arteria temporal superior e insuficiencia respiratoria grave . Además, se ha notificado debilidad generalizada similar al botulismo en un paciente tratado por hiperhidrosis axilar y palmar ., Los eventos adversos graves relacionados con el uso terapéutico de la toxina botulínica incluyen insuficiencia velofaríngea severa, plexopatía braquial, debilidad muscular remota, debilidad muscular generalizada similar al botulismo, fascitis necrotizante, crisis de miastenia, parálisis generalizada, blefaroptosis bilateral marcada, deterioro del habla y la masticación, síndrome de Guillain-Barré, disfagia severa, botulismo iatrogénico, erupción cutánea generalizada, neumonía por aspiración, madarosis facial unilateral y alopecia, y parálisis palatal ., Es interesante que uno de los pacientes presentó debilidad generalizada 5 años después del uso continuado de la toxina botulínica . Además, se ha informado de muerte por shock anafiláctico en un paciente tratado con una mezcla de toxina botulínica y lidocaína para el dolor crónico de cuello y espalda, cifosis cervical en un paciente tratado para el dolor cervical crónico y gangrena de Fournier en un paciente diabético tratado para la fisura anal .
estudios epidemiológicos
se ha publicado un número limitado de estudios epidemiológicos., El primero investigó el efecto de la difusión a distancia de la toxina botulínica en una cohorte de 187 pacientes que recibieron 266 inyecciones de toxina botulínica para el tratamiento de la espasticidad. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 1 mes después de la inyección. Cinco pacientes presentaron eventos adversos atribuidos a la difusión sistemática de la toxina botulínica A. Dos de estos eventos adversos fueron graves, ya que los pacientes se quejaron de debilitamiento muscular difuso con incapacidad para caminar. One of them was hospitalized for a prolonged time .,
el otro estudio epidemiológico reportó síntomas de botulismo sistémico leve (fatiga, ptosis, diplopía y disartria) en un niño de 13 años con parálisis cerebral, que recibió 23 U/kg de Botox en la musculatura de la extremidad inferior. No tenía disfagia ni compromiso respiratorio, y los síntomas se resolvieron en 6 semanas . En un estudio retrospectivo de 758 pacientes con parálisis cerebral tratados con Dysport, los autores reportaron 2 casos de ptosis leve y 6 casos de debilidad generalizada .
Se identificaron pocos datos sobre los efectos adversos a largo plazo de la toxina botulínica., La mayoría de ellos se refieren al uso terapéutico de la toxina botulínica. Los datos de seguridad a largo plazo indican que los efectos tóxicos de la toxina botulínica pueden aparecer en la 10a o 11A inyección, después de inyecciones previas sin complicaciones. El estudio de seguimiento más largo de 45 pacientes tratados continuamente con toxina botulínica durante 12 años identificó 20 eventos adversos en 16 pacientes, incluyendo disfagia, ptosis, debilidad en el cuello, náuseas/vómitos, visión borrosa, debilidad marcada, dificultades para masticar, ronquera, edema, disartria, palpitaciones y debilidad general .
Kessler et al., se analizaron los datos de 303 pacientes con distonía cervical que recibieron al menos 6 inyecciones de toxina botulínica en un período de al menos 2 años. Según los autores, solo el 25% de los pacientes no experimentaron ningún efecto secundario durante el curso del tratamiento. El acontecimiento adverso más frecuente fue la disfagia, que se produjo en promedio 9,7 días después de la inyección y duró en promedio 3,5 semanas. La disfagia fue grave en 24 pacientes, pero no fue necesaria la hospitalización ni la inserción de una sonda nasogástrica .,
La resistencia a la toxina botulínica debido al desarrollo de anticuerpos a la toxina también se ha notificado como un evento adverso a largo plazo del uso terapéutico de la toxina botulínica. Según un informe de caso, un paciente experimentó madarosis y alopecia facial después de 18 meses de tratamiento con toxina botulínica para la distonía oromandibular . No se identificaron datos de eventos adversos que aparecieran mucho tiempo después del cese de la exposición al fármaco.
con respecto a las inyecciones repetidas de toxina botulínica para uso cosmético, los datos fueron bastante escasos., Se identificó un estudio retrospectivo de 4.103 inyecciones para el tratamiento de líneas de la cara superior en 943 pacientes. Los pacientes recibieron un mínimo de 3 ciclos de tratamiento documentados consecutivos. Los autores concluyeron que no había evidencia de eventos adversos acumulativos. Por el contrario, la tasa de acontecimientos disminuyó en ciclos de tratamiento posteriores . En un reporte de caso de un paciente que recibió regularmente toxina botulínica tipo A para líneas frontales y glabelares durante un período de 13 años, no se notificaron eventos adversos .,
discusión
las neurotoxinas botulínicas representan algunas de las sustancias naturales más tóxicas. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular de los músculos estriados, lo que resulta en denervación química y parálisis muscular. Dado que las indicaciones de la toxina botulínica están en constante expansión, es imperativo conocer los efectos adversos graves y la seguridad a largo plazo de la toxina botulínica.,
aunque los ensayos controlados aleatorios podrían aportar datos sobre la seguridad de la toxina botulínica, en realidad no informan de eventos adversos graves o a largo plazo de la toxina botulínica. La mayoría de los efectos adversos graves de la toxina botulínica proceden de sistemas de notificación espontánea y de informes de casos . Sin embargo, los sistemas de notificación espontánea no pueden utilizarse para determinar la incidencia de efectos adversos, ya que los efectos adversos no se notifican suficientemente y no se ha tenido en cuenta la exposición del paciente ni la cantidad de tiempo que el medicamento estuvo en el mercado., Sin embargo, es difícil evaluar la causalidad en el contexto de los sistemas de notificación espontánea. Sin embargo, las series de casos y los informes de casos son una piedra angular de la investigación sobre la seguridad de los medicamentos . Además, los modelos estadísticos sugieren que es muy poco probable que más de 1-3 casos notificados espontáneamente de acontecimientos adversos raros sean coincidentes . Sin embargo, es difícil estimar la incidencia de eventos adversos graves debido a la significativa falta de información en todo el mundo. Además, no hay estudios sobre la prevalencia del uso de la toxina botulínica., Sin embargo, los datos estadísticos de la American Society for Aesthetic and Plastic Surgery indican que en 2009 se realizaron 2.557.068 procedimientos .
Los datos de Farmacovigilancia y los informes de casos implican que la toxina botulínica puede estar asociada con eventos adversos graves como botulismo, parálisis generalizada, disfagia, depresión respiratoria e incluso la muerte. Estos eventos adversos se atribuyen al modo de acción de la toxina botulínica, es decir, la parálisis muscular del músculo equivocado, o a la estructura química del medicamento (proteína) que produce reacciones de hipersensibilidad., Los acontecimientos adversos graves pueden ser dosis-dependientes y atribuirse a la difusión local de la toxina botulínica en áreas adyacentes, como miopatía extensora del cuello y disfagia . De hecho , la difusión de la toxina botulínica en el músculo inyectado y los músculos adyacentes ha sido bien documentada, incluso si estos músculos están separados por fascias. También se ha notificado la difusión de la toxina botulínica a los músculos contralaterales. Los estudios en animales han demostrado que la toxina botulínica se puede propagar a una distancia de 30-45 mm del lugar de inyección., Sin embargo, la difusión generalizada de la toxina botulínica es posible especialmente después del uso terapéutico o cosmético a largo plazo. Los efectos de la difusión generalizada no están bien estudiados. Se desconoce el mecanismo responsable de la difusión generalizada de la toxina botulínica. Las hipótesis propuestas se refieren a una propagación sistémica o una propagación axonal retrógrada de la toxina. La diseminación sistémica de la toxina puede conducir a eventos adversos que sugieren botulismo, incluyendo debilidad muscular o parálisis, disartria, disfonía, disfagia y paro respiratorio. Estos efectos adversos pueden ser mortales si no se tratan., Además, estudios experimentales en roedores han demostrado que existen receptores de toxina botulínica en el sistema nervioso central y una pequeña cantidad de toxina botulínica cruza la barrera hematoencefálica . Esto plantea la posibilidad de que la toxina botulínica se Transporte de forma retrógrada, similar a la toxina del tétanos, y puede causar efectos secundarios mediados centralmente.
un tema interesante es cómo podríamos evitar los eventos adversos de la toxina botulínica., En primer lugar, los médicos que administran toxina botulínica deben estar familiarizados con la anatomía de los músculos involucrados y con cualquier alteración de la anatomía debida a procedimientos quirúrgicos previos. El almacenamiento adecuado del producto, la selección de la dosis correcta y las técnicas adecuadas de reconstitución y administración deben aplicarse. Se deben tener en cuenta varias advertencias. Los pacientes con enfermedades de la unión neuromuscular como la miastenia gravis y el síndrome de Lambert-Eaton son particularmente susceptibles a los eventos adversos de la toxina botulínica., También se ha informado de que los pacientes con trastornos del cuerno anterior tienen hipersensibilidad a la toxina botulínica. En general, la toxina botulínica está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a los componentes de la formulación o con trastornos de la unión neuromuscular, en coadministración con antibióticos aminoglucósidos o estreptomicina, cuando hay un trastorno hemorrágico o terapia anticoagulante, y durante el embarazo., Sin embargo, se recomienda que los pacientes con sospecha de trastorno subclínico latente de la unión neuromuscular se sometan a pruebas sistémicas antes de la administración de la toxina botulínica y luego sean tratados con precaución, incluso si la toxina botulínica se va a utilizar en pequeñas dosis.
se necesita más investigación sobre la dosis adecuada de toxina botulínica. Por ejemplo, aunque la dosis máxima por sesión de tratamiento para las líneas glabelares es de 20 U para todas las sesiones combinadas, no se ha especificado el límite de dosificación superior para el uso terapéutico de la toxina botulínica., Los estudios en adultos sugieren que 3 U de Dysport es equivalente a 1 U de Botox. No hay datos que proporcionen orientación posológica para la formulación de toxina botulínica B Myobloc. En general, hay una gran variación en las dosis totales de toxina botulínica administradas a través de los estudios, así como en la dilución, El número de músculos inyectados y si la dosis debe basarse en la masa libre de grasa o en el peso corporal.
conclusión
los eventos adversos son más comunes después del uso terapéutico de la toxina botulínica, pero también se pueden notar después de su uso cosmético., No hay suficientes datos sobre la seguridad a largo plazo de este medicamento, especialmente cuando se usa por razones cosméticas. El conocimiento profundo de la anatomía de los músculos tratados y de la Farmacología del medicamento es imperativo para evitar eventos adversos graves.
Declaración de divulgación
El autor no informa de conflictos de intereses.
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