Abstract
Sebbene la tossina botulinica sia generalmente considerata sicura, il suo uso diffuso e le indicazioni costantemente ampliate sollevano problemi di sicurezza. Questo studio mirava a rivedere gli eventi avversi gravi e a lungo termine associati all’uso terapeutico e cosmetico della tossina botulinica., Gli eventi avversi gravi includevano disfagia, compromissione respiratoria, debolezza muscolare generalizzata, ptosi bilaterale marcata, pseudoaneurisma del ramo frontale dell’arteria temporale, fascite necrotizzante, granuloma sarcoidale, cancrena di Fournier e cifosi cervicale. La morte è stata attribuita al botulismo o allo shock anafilattico. In conclusione, la tossina botulinica può causare gravi eventi avversi, che sono più comuni dopo il suo uso terapeutico, ma possono anche essere notati dopo il suo uso cosmetico., Una conoscenza approfondita dell’anatomia dei muscoli trattati e della farmacologia del farmaco è indispensabile per evitare gravi eventi avversi.
© 2015 S. Karger AG, Basel
Introduzione
Le tossine botuliniche sono tra i veleni più tossici noti all’uomo, con una dose letale di circa 1 ng per chilogrammo di peso corporeo. Ci sono sette tossine botuliniche sierologicamente distinte. La tossina botulinica A è il sierotipo più potente, con una tossicità un milione di volte superiore alla tossina cobra e di gran lunga superiore al cianuro .,
L’uso terapeutico della tossina botulinica è stato introdotto circa due secoli fa, quando Justinus Andreas Christian Kerner ha riconosciuto l’effetto della tossina botulinica sui muscoli scheletrici e sulla funzione parasimpatica. Al giorno d’oggi, le indicazioni della tossina botulinica sono in continua espansione. Nel 1979, la tossina botulinica è stata approvata per il trattamento dello strabismo, mentre, quasi due decenni fa, l’uso terapeutico della tossina botulinica per il trattamento dello spasmo emifaciale, dello strabismo e del blefarospasmo è stato introdotto nella pratica clinica., Il National Institutes of Health Consensus Conference nel 1990 ha incluso la tossina botulinica come terapia sicura ed efficace per il trattamento della disfonia spasmodica degli adduttori, della distonia oromandibolare e della distonia cervicale. Nel frattempo, la tossina botulinica è stata approvata per il trattamento dell’acalasia e dell’iperidrosi ascellare primaria. Inoltre, dall’approvazione della tossina botulinica di tipo A per le rughe glabellari da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2002, le iniezioni di tossina botulinica di tipo A sono diventate la procedura cosmetica più comune., Il trattamento delle linee facciali diverse dalle rughe glabellari è considerato un uso off-label. Altri usi off-label della tossina botulinica includono la sindrome di Meige, la disfunzione dello sfintere e l’emicrania, così come i disturbi del tremore, la paralisi cerebrale giovanile e altri disturbi della spasticità .
Sebbene la tossina botulinica sia generalmente considerata sicura, il suo uso diffuso e le indicazioni costantemente ampliate sollevano problemi di sicurezza. Questo documento mirava a rivedere gli eventi avversi gravi e a lungo termine dell’uso terapeutico e cosmetico della tossina botulinica.,
Farmacovigilanza
La maggior parte dei dati proviene da sistemi di segnalazione spontanea, studi retrospettivi e casi clinici. Nel febbraio 2008 e nell’aprile 2009, la FDA ha pubblicato una comunicazione iniziale riguardante la tossina botulinica di tipo A e la tossina botulinica di tipo B, informando i medici che questi farmaci sono stati associati a reazioni avverse sistemiche tra cui compromissione respiratoria e morte simili a quelle osservate con il botulismo, in cui la tossina botulinica si diffonde al corpo oltre, Nel 2005, la FDA ha sollevato problemi di sicurezza della tossina botulinica in un’analisi pubblicata di eventi avversi che coprono il periodo dal 1989 al 2003 . Secondo tale pubblicazione, ci sono stati 407 segnalazioni di eventi avversi relativi all’uso terapeutico della tossina botulinica (dose mediana di 100 unità), 217 dei quali hanno soddisfatto la definizione della FDA di eventi avversi gravi. Va sottolineato che nella maggior parte di questi pazienti, comorbidità significative potrebbero aver contribuito all’esito fatale. Ci sono state anche 36 segnalazioni relative all’uso cosmetico, con la maggior parte riguardante la disfagia., Trenta di loro sono stati caratterizzati come possibili complicanze della tossina botulinica, mentre gli altri 6 non è in grado di visualizzare un modello, suggerendo una relazione causale tra l’evento avverso e la tossina botulinica di tipo A.
Nel 2008, il National Consumer Advisory Group analizzati FDA dati incluso 658 eventi avversi, di cui 180 sono stati aspirazione, disfagia o polmonite. Ci sono stati 16 decessi, 4 dei quali si sono verificati in bambini di età inferiore ai 18 anni .,
Il danese Agenzia ha ricevuto 9 segnalazioni di eventi avversi gravi correlati all’uso terapeutico della tossina botulinica, tra cui dispnea con il parlato e il mangiare disturbo, generale debolezza muscolare (3 casi), atrofia muscolare, spasmi e dolore al collo, una significativa perdita di forza nelle braccia/mani con mano drop, debolezza muscolare nelle braccia, e l’indebolimento dei muscoli respiratori che necessiti di un trattamento respiratorio., Le indicazioni terapeutiche nei casi di cui sopra erano vescica iperattiva (2 casi), distonia dei muscoli della spalla, distonia cervicale (2 casi), incontinenza urinaria, vescica neurologica e non rivelata (3 casi) .
Gli eventi avversi gravi identificati nei casi segnalati variavano da reazioni avverse idiosincratiche come shock anafilattico a reazioni avverse dose-dipendenti come cifosi cervicale e botulismo . Sono stati attribuiti a vari tipi e preparati di tossina botulinica. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, non è stata stabilita una causalità con la tossina botulinica., Gli eventi avversi gravi legati all’uso cosmetico della tossina botulinica includono la malattia degli occhi della tiroide in un paziente con ipertiroidismo di Graves, granuloma sarcoidale, pseudoaneurisma del ramo frontale dell’arteria temporale superiore e grave insufficienza respiratoria . Inoltre, una debolezza generalizzata simile al botulismo è stata riportata in un paziente trattato per iperidrosi ascellare e palmare ., Gravi eventi avversi correlati all’uso terapeutico della tossina botulinica di includere una grave insufficienza di segmenti, brachiale plexopathy, remoto, debolezza muscolare, botulismo-come generalizzata debolezza muscolare, fascite necrotizzante, crisi di miastenia, paralisi generalizzata, segnato bilaterali blepharoptosis, disturbi della parola e la masticazione, la sindrome di Guillain-Barré, una grave disfagia, iatrogene, botulismo, eruzione cutanea generalizzata, polmonite da aspirazione, facciale unilaterale madarosis e alopecia, e palatale paralisi ., È interessante notare che uno dei pazienti ha presentato debolezza generalizzata 5 anni dopo l’uso continuato della tossina botulinica . Inoltre, la morte dovuta a shock anafilattico è stata riportata in un paziente trattato con una miscela di tossina botulinica-lidocaina per il dolore cronico al collo e alla schiena, cifosi cervicale in un paziente trattato per dolore cervicale cronico e cancrena di Fournier in un paziente diabetico trattato per ragade anale .
Studi epidemiologici
È stato pubblicato un numero limitato di studi epidemiologici., Il primo ha studiato l’effetto della diffusione a distanza della tossina botulinica in una coorte di 187 pazienti che hanno ricevuto 266 iniezioni di tossina botulinica per il trattamento della spasticità. I pazienti sono stati seguiti per 1 mese dopo l’iniezione. Cinque pazienti presentavano eventi avversi attribuiti alla diffusione sistematica della tossina botulinica A. Due di questi eventi avversi erano gravi, poiché i pazienti lamentavano un indebolimento muscolare diffuso con incapacità di camminare. Uno di loro è stato ricoverato in ospedale per un tempo prolungato .,
L’altro studio epidemiologico ha riportato sintomi di lieve botulismo sistemico (affaticamento, ptosi, diplopia e disartria) in un bambino di 13 anni affetto da paralisi cerebrale, che ha ricevuto 23 U / kg di Botox nella muscolatura degli arti inferiori. Non ha avuto disfagia o compromissione respiratoria e i sintomi si sono risolti entro 6 settimane . In uno studio retrospettivo su 758 pazienti affetti da paralisi cerebrale trattati con Dysport, gli autori hanno riportato 2 casi di ptosi lieve e 6 casi di debolezza generalizzata .
Sono stati identificati pochi dati sugli eventi avversi a lungo termine della tossina botulinica., La maggior parte di essi riguarda l’uso terapeutico della tossina botulinica. I dati di sicurezza a lungo termine indicano che gli effetti tossici della tossina botulinica possono comparire alla 10a o 11a iniezione, dopo precedenti iniezioni non complicate. Lo studio di follow-up più lungo su 45 pazienti trattati continuamente con tossina botulinica per 12 anni ha identificato 20 eventi avversi in 16 pazienti tra cui disfagia, ptosi, debolezza del collo, nausea/vomito, visione offuscata, marcata debolezza, difficoltà masticatorie, raucedine, edema, disartria, palpitazioni e debolezza generale .
Kessler et al., dati analizzati da 303 pazienti di distonia cervicale che hanno ricevuto almeno 6 iniezioni di tossina botulinica entro un periodo di almeno 2 anni. Secondo gli autori, solo il 25% dei pazienti non ha avuto effetti collaterali durante il corso del trattamento. L’evento avverso più frequente è stata la disfagia, che si è verificata in media 9,7 giorni dopo l’iniezione ed è durata in media 3,5 settimane. La disfagia è stata grave in 24 pazienti, ma non è stato necessario il ricovero in ospedale o l’inserimento di un sondino nasogastrico .,
La resistenza alla tossina botulinica dovuta allo sviluppo di anticorpi contro la tossina è stata anche riportata come evento avverso a lungo termine dell’uso terapeutico della tossina botulinica. Secondo un caso clinico, un paziente ha manifestato madarosi e alopecia facciale dopo 18 mesi di trattamento con tossina botulinica per distonia oromandibolare . Non sono stati identificati dati per eventi avversi che compaiono molto tempo dopo la cessazione dell’esposizione al farmaco.
Per quanto riguarda le iniezioni ripetute di tossina botulinica per uso cosmetico, i dati erano piuttosto scarsi., È stato identificato uno studio retrospettivo di 4.103 iniezioni per il trattamento delle linee della faccia superiore per 943 pazienti. I pazienti hanno ricevuto un minimo di 3 cicli di trattamento documentati consecutivi. Gli autori hanno concluso che non c’era evidenza di eventi avversi cumulativi. Al contrario, il tasso di eventi è diminuito nei cicli di trattamento successivi . In un caso clinico di un paziente che ha ricevuto regolarmente tossina botulinica di tipo A per linee frontali e glabellari per un periodo di 13 anni, non sono stati riportati eventi avversi .,
Discussione
Le neurotossine botuliniche rappresentano alcune delle sostanze più tossiche presenti in natura. Il loro meccanismo d’azione si basa sull’inibizione del rilascio di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare dei muscoli striati, con conseguente denervazione chimica e paralisi muscolare. Dato che le indicazioni della tossina botulinica sono in continua espansione, la conoscenza degli eventi avversi gravi e la sicurezza a lungo termine della tossina botulinica è imperativa.,
Sebbene studi randomizzati e controllati possano fornire dati sulla sicurezza della tossina botulinica, in realtà non riportano eventi avversi gravi o a lungo termine della tossina botulinica. Gli eventi avversi più gravi della tossina botulinica provengono da sistemi di segnalazione spontanea e casi clinici. Tuttavia, i sistemi di segnalazione spontanea non possono essere utilizzati per determinare l’incidenza di eventi avversi, poiché gli eventi avversi sono sottostimati e non è stata presa in considerazione né l’esposizione del paziente né la quantità di tempo in cui il farmaco è stato immesso sul mercato., Tuttavia, una valutazione della causalità è difficile nel contesto dei sistemi di segnalazione spontanea. Tuttavia, le serie di casi e i report dei casi sono una pietra angolare della ricerca sulla sicurezza dei farmaci . Inoltre, i modelli statistici suggeriscono che è molto improbabile che più di 1-3 casi segnalati spontaneamente di eventi avversi rari siano casuali . Tuttavia, è difficile stimare l’incidenza di eventi avversi gravi a causa di una significativa sottostima in tutto il mondo. Inoltre, non ci sono studi sulla prevalenza dell’uso della tossina botulinica., Tuttavia, i dati statistici dell’American Society for Aesthetic and Plastic Surgery indicano che nel 2009 sono state eseguite 2.557.068 procedure .
I dati di farmacovigilanza e le segnalazioni di casi implicano che la tossina botulinica può essere associata a eventi avversi gravi come botulismo, paralisi generalizzata, disfagia, depressione respiratoria e persino morte. Questi eventi avversi sono attribuiti alla modalità di azione della tossina botulinica, vale a dire paralisi muscolare del muscolo sbagliato, o alla struttura chimica del farmaco (proteina) con conseguente reazioni di ipersensibilità., Eventi avversi gravi possono essere dose-dipendenti e attribuiti alla diffusione locale della tossina botulinica in aree adiacenti, come miopatia estensore del collo e disfagia . In effetti, la diffusione della tossina botulinica nel muscolo iniettato e nei muscoli adiacenti è stata ben documentata , anche se questi muscoli sono separati da fasce. È stata riportata anche la diffusione della tossina botulinica ai muscoli controlaterali. Studi su animali hanno dimostrato che la tossina botulinica può diffondersi a una distanza di 30-45 mm dal sito di iniezione., Tuttavia, la diffusione generalizzata della tossina botulinica è possibile soprattutto dopo un uso terapeutico o cosmetico a lungo termine. Gli effetti della diffusione generalizzata non sono ben studiati. Il meccanismo responsabile della diffusione generalizzata della tossina botulinica non è noto. Le ipotesi proposte riguardano una diffusione sistemica o una diffusione assonale retrograda della tossina. La diffusione sistemica della tossina può portare a eventi avversi che suggeriscono il botulismo, tra cui debolezza muscolare o paralisi, disartria, disfonia, disfagia e arresto respiratorio. Questi eventi avversi possono essere fatali se non trattati., Inoltre, studi sperimentali nei roditori hanno dimostrato che i recettori della tossina botulinica esistono nel sistema nervoso centrale e una piccola quantità di tossina botulinica attraversa la barriera emato-encefalica . Ciò solleva la possibilità che la tossina botulinica sia trasportata retrogradely, simile alla tossina del tetano e può causare gli effetti collaterali centralmente mediati.
Un problema interessante è come potremmo evitare gli eventi avversi della tossina botulinica., Prima di tutto, i medici che somministrano la tossina botulinica dovrebbero avere familiarità con l’anatomia dei muscoli coinvolti e con eventuali alterazioni dell’anatomia dovute a precedenti procedure chirurgiche. Devono essere applicate una corretta conservazione del prodotto, la selezione della dose corretta e tecniche di ricostituzione e somministrazione adeguate. Dovrebbero essere presi in considerazione diversi avvertimenti. I pazienti con malattie della giunzione neuromuscolare come la miastenia grave e la sindrome di Lambert-Eaton sono particolarmente sensibili agli eventi avversi della tossina botulinica., I pazienti con disturbi del corno anteriore sono anche segnalati per avere un’ipersensibilità alla tossina botulinica. In generale, la tossina botulinica è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota ai componenti della formulazione o con disturbi della giunzione neuromuscolare, in somministrazione concomitante con antibiotici aminoglicosidici o streptomicina, quando c’è un disturbo della coagulazione o in terapia anticoagulante, e durante la gravidanza., Tuttavia, si raccomanda che i pazienti con sospetto disturbo della giunzione neuromuscolare subclinica latente debbano essere sottoposti a test sistemici prima della somministrazione della tossina botulinica e quindi trattati con cautela anche se la tossina botulinica deve essere utilizzata in piccole dosi.
Sono necessarie ulteriori ricerche sul corretto dosaggio della tossina botulinica. Ad esempio, sebbene la dose massima per sessione di trattamento per le linee glabellari sia di 20 U per tutte le sessioni combinate, il limite superiore di dosaggio per l’uso terapeutico della tossina botulinica non è stato specificato., Gli studi negli adulti suggeriscono che 3 U di Dysport è equivalente a 1 U di Botox. Non ci sono dati per fornire una guida posologica per la formulazione della tossina botulinica B Miobloc. In generale, vi è una grande variazione nelle dosi totali di tossina botulinica somministrate attraverso gli studi, così come nella diluizione, il numero di muscoli iniettati e se il dosaggio deve essere basato sulla massa priva di grassi o sul peso corporeo.
Conclusione
Gli eventi avversi sono più comuni dopo l’uso terapeutico della tossina botulinica, ma possono anche essere notati dopo il suo uso cosmetico., Non ci sono abbastanza dati sulla sicurezza a lungo termine di questo farmaco, specialmente se usato per motivi estetici. Una conoscenza approfondita dell’anatomia dei muscoli trattati e della farmacologia del farmaco è indispensabile per evitare gravi eventi avversi.
Informativa
L’autore non segnala conflitti di interesse.
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Eugenia Yiannakopoulou
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