Grace wurde als Eric Forman in Fox ‚That‘ 70s Show besetzt, die 1998 debütierte. Er spielte die Rolle bis zur achten und letzten Staffel der Show. Sein Charakter wurde ausgeschrieben und durch einen neuen Charakter namens Randy Pearson (Josh Meyers) ersetzt. Grace machte einen kurzen Gastauftritt in der letzten Episode.
Grace spielte einen Prep – School-Schüler, der Marihuana konsumierte und seine Freundin Freebasing in Regisseur Steven Soderberghs Film Traffic aus dem Jahr 2000 vorstellte und in Soderberghs Ocean ’s Eleven und seiner 2004-Fortsetzung Ocean‘ s Twelve keine Kameen wie er selbst hatte., „Der Witz ist, dass du die schlechteste Version von dir selbst spielen solltest und ich glaube nicht, dass zu viele Leute damit zufrieden sind. Ich dachte nie für eine Sekunde, dass die Leute wirklich denken würden, das ist, was ich war wie. Ich denke, dass die Leute wissen werden, dass ich es in diesen Filmen vorgetäuscht habe“, sagte er 2007 gegenüber dem Flaunt Magazine.
Er plante einen Cameo-Auftritt in Ocean ‚ s Thirteen. Aufgrund seiner Rolle in Spider-Man 3 musste er diese Pläne jedoch aufgeben. Wie Grace sagte: „Ich machte Reshoots auf Spider-Man 3. Ich war enttäuscht., Ich habe tatsächlich mit Steven Soderbergh darüber gesprochen und wir hatten etwas und dann konnte ich es nicht tun.“Er trat 2003 in Mike Newells Film Mona Lisa Smile auf.
Grace bei der Spider-Man 3 Premiere, April 2007
Im Jahr 2004 spielte Grace die Hauptrollen in Win a Date mit Tad Hamilton! und In Guter Gesellschaft. Im selben Jahr spielte er in P. S., die nur eine begrenzte Kinostart erhalten. Grace gewann 2004 den National Board of Review Award für Breakthrough Performance Actor für seine Arbeit in In Good Company und P. S.,
Am 15. Januar 2005 moderierte Grace Saturday Night Live.
Im Jahr 2007, Gnade porträtiert Eddie Brock/Venom in Spider-Man 3, unter der Regie von Sam Raimi. Grace selbst war ein Fan der Comics und las als Kind die Venom Stories. Im Jahr 2009 wurde Grace Gegenstand einer wiederkehrenden Kolumne auf der Unterhaltungs – /Popkulturseite Videogum mit dem Titel „What‘ s Up with Topher Grace?“
2010 trat Grace in der Ensemble-Komödie Valentine ‚ s Day auf und spielte die Figur von Edwin in Predators.
2011 trat Grace in der Retro-Komödie Take Me Home Tonight auf., Er war Co-Autor des Drehbuchs und Koproduzent des Films. Grace spielte auch gegenüber Richard Gere in dem Spionage-Thriller The Double.
2012 spielte Grace neben Mary Elizabeth Winstead und Matthew Gray Gubler in dem Sozialfilm The Beauty Inside, der 2013 einen Daytime Emmy Award für eine herausragende neue Herangehensweise an ein originelles Tagesprogramm oder eine Serie gewann. Der Film wurde von Drake Doremus inszeniert und von Richard Greenberg geschrieben.,
2014 spielte Grace neben Susan Sarandon in dem Indie-Thriller The Calling und trat in Christopher Nolans Science-Fiction-Abenteuer Interstellar in einer Nebenrolle auf.
Im Oktober 2013 schloss sich Grace HBO Comedy Pilot People in New Jersey mit Sarah Silverman an, aber im Januar 2014 wurde der Pilot weitergegeben.
Grace spielte neben Jesse Eisenberg und Kristen Stewart in der Komödie American Ultra (2015) eine Hauptrolle und spielte einen CIA-Agenten., Im selben Jahr spielte er zusammen mit Robert Redford und Cate Blanchett die Hauptrolle in Truth und basierte auf der Geschichte von CBS 60 Minutes Report, dass George W. Bush eine Vorzugsbehandlung erhalten hatte, um ihn aus dem Vietnamkrieg herauszuhalten. Grace spielte Mike Smith, einen Forscher der Geschichte.
Im Januar 2018 schloss sich Grace dem übernatürlichen Thriller Delirium an, in dem es um einen Mann geht, der kürzlich aus einem psychiatrischen Institut entlassen wurde und nach dem Tod seiner Eltern ein Herrenhaus erbt. Nach einer Reihe beunruhigender Ereignisse glaubt er, dass es heimgesucht wird.,
2019 spielte er Billy Bauer in der 2.Folge von Black Mirrors 5. Staffel mit dem Titel „Smithereens“.
Im Jahr 2020 wurde Grace cast in ABC ‚ s Home Economics pilot.
Bearbeiten und „Lou‘ s Cafe“Bearbeiten
Grace hat seit langem ein Interesse daran, seine eigenen Bearbeitungen populärer Filme zu machen, insbesondere solcher mit Star Wars. Er hat erklärt, dass dies für ihn zu einer Quelle der Entspannung geworden ist. Seine Bearbeitungen wurden auf seiner jetzt nicht mehr existierenden Popkultur-Website Cereal Prize geteilt.
2012 redigierte er die Star Wars Prequel Trilogie in einem 85-minütigen Film mit dem Titel Star Wars: Episode III.,5: Der Editor schlägt zurück und zeigt es an, um Zielgruppen auszuwählen. Die Bearbeitung verwendete Originalmaterial, Musik aus der Clone Wars-Serie und einen Teil aus Anthony Daniels‘ Hörbuchaufnahmen.
2014 schuf er einen Schnitt von Boogie Nights, der als Rekonstruktion des gefälschten Films „Angels Live in My Town“ von Brock Landers diente.
Im Jahr 2018 schuf er seine eigene Bearbeitung des Hobbit und erklärte: „Ich denke, dass der Hobbit vielleicht ein Film hätte sein sollen, und viele Leute würden zustimmen. Geld treibt viele dieser Franchise-Unternehmen an. Es ist besser, wenn die Kunst führt“., Er hat dies speziell bearbeitet, um sich zu entspannen, während er David Duke in Spike Lees BlacKkKlansman porträtiert.
Im Jahr 2019 starteten Grace und Redakteur Jeff Yorkes einen Twitter-Account für “ Lou ’s Cafe“, das Pseudonym, mit dem die beiden ihre Arbeit würdigen. Der Name stammt aus dem Diner im Film Back to the Future. Später in diesem Jahr wurden er und Yorkes von Pixar beauftragt, eine Retrospektive für Toy Story 4 zu bearbeiten, die den Titel „Toy Story 4 Ever“ trug und auf Pixars YouTube-Account veröffentlicht wurde.