Grace byla obsazena jako Eric Forman na Fox ‚s That‘ 70s Show, která debutovala v roce 1998. Hrál roli až do 8. a poslední sezóny show. Jeho postava byla napsána a nahrazena novou postavou jménem Randy Pearson (Josh Meyers). Grace se v závěrečné epizodě krátce objevila.
Grace hrála přípravka student, který používá marihuanu a představil svou přítelkyni, aby feťáci v režiséra Stevena Soderbergha z roku 2000 film Provozu, stejně jako s uncredited portréty, jak sám v Soderbergh je Ocean ‚ s Eleven a jeho pokračování 2004, Oceánu je Dvanáct., „Vtip je v tom, že byste měli hrát nejhorší verzi sebe sama a nemyslím si, že příliš mnoho lidí je s tím spokojeno. Ani na vteřinu jsem si nemyslel, že si lidé budou opravdu myslet,že jsem takový. Myslím, že lidé budou vědět, že jsem to v těch filmech předstíral,“ řekl časopisu Flaunt v roce 2007.
plánoval cameo v Oceanově Třináctce. Kvůli své roli v Spider-Man 3 však musel tyto plány opustit. Jak Grace řekla, “ dělal jsem reshoots na Spider-Man 3. Byl jsem zklamaný., Vlastně jsem o tom mluvil se Stevenem Soderberghem a měli jsme něco a pak jsem to nemohl udělat.“Objevil se ve filmu režiséra Mikea Newella z roku 2003 Mona Lisa Smile.
Grace na Spider-Man 3 premiéru v dubnu 2007
V roce 2004, Grace hrál hlavní role ve Vyhrajte Rande s Tad Hamilton! a v dobré společnosti. Téhož roku hrál v P. S., který získal pouze omezené divadelní vydání. Grace získala cenu National Board of Review v roce 2004 za průlomový herecký výkon za svou práci v dobré společnosti a P. S.,
15. ledna 2005 hostila Grace Saturday Night Live.
v roce 2007 ztvárnila Grace Eddieho Brocka/Venoma ve Spider-Man 3 v režii Sama Raimiho. Grace sám byl fanouškem komiksu a četl Venom příběhy jako dítě. V roce 2009 se Grace stala předmětem opakujícího se sloupce na zábavním/popkulturním webu Videogum s názvem “ Co se děje s Topher Grace?“
v roce 2010 se Grace objevila v kompletu komedie Valentýn a hrála postavu Edwina v Predators.
v roce 2011 se Grace objevila v retro komedii Take Me Home Tonight z roku 1980., Spoluautor scénáře a koprodukoval film. Grace také hrála naproti Richardu Gere ve špionážním thrilleru The Double.
V roce 2012, Grace hrál po boku Mary Elizabeth Winstead a Matthew Gray Gubler v sociální film Krásu Uvnitř, který získal Daytime Emmy Award za Vynikající Nový Přístup k Původní Denní Program nebo Série v roce 2013. Film režíroval Drake Doremus a napsal Richard Greenberg.,
V roce 2014, Grace zahrála v indie thriller Volání, po boku Susan Sarandon, a objevil se v Christophera Nolana je sci-fi dobrodružství Interstellar, ve vedlejší roli.
V říjnu 2013 se Grace připojila k HBO Comedy pilot People v New Jersey se Sarah Silvermanovou, ale v lednu 2014 byl pilot předán.
Grace hrála v komediálním filmu American Ultra (2015), spolu s Jesse Eisenberg a Kristen Stewart, hrající agenta CIA., Ten stejný rok, on hrál v Pravdě, s Robertem Redfordem a Cate Blanchett, a na základě příběhu CBS 60 Minut zpráva, že George W. Bush obdržel preferenční zacházení, aby ho z Vietnamské Války. Grace hrála Mikea Smitha, výzkumníka příběhu.
V lednu 2018 se Grace připojila k nadpřirozenému thrilleru Delirium, který se zaměřuje na muže nedávno propuštěného z mentálního ústavu, který zdědí sídlo poté, co jeho rodiče zemřou. Po sérii rušivých událostí, přijde věřit, že je strašidelný.,
v roce 2019 hrál Billyho Bauera ve 2.epizodě 5. sezóny Black Mirror s názvem „Smithereens“.
v roce 2020 byla Grace obsazena do domácího ekonomického pilota ABC.
editace a“Lou‘ s Cafe “ Edit
Grace již dlouho zajímala o vlastní úpravy populárních filmů, zejména těch, které se týkají Hvězdných válek. Uvedl, že se to pro něj stalo zdrojem relaxace. Jeho úpravy byly sdíleny na jeho dnes již zaniklém popkulturním webu Cereal Prize.
v roce 2012 upravil prequelskou trilogii Star Wars na jeden 85minutový film s názvem Star Wars: Episode III.,5: Editor udeří zpět a ukázal ji vybrat publikum. Úprava využila původní záběry, hudbu ze série Clone Wars a část z audioknih nahrávek Anthonyho Danielse.
v roce 2014 vytvořil střih Boogie Nights, který sloužil jako rekonstrukce falešného filmu Brocka Landerse „Angels Live in My Town“.
v roce 2018 vytvořil vlastní edit Hobita a uvedl, že „myslím, že Hobit by možná měl být jeden film, a mnoho lidí by souhlasilo. Peníze řídí hodně těch franšíz. Je lepší, když umění vede“., Konkrétně to upravil jako způsob, jak relaxovat při zobrazování Davida Dukea v Blackkkklansman Spike Leeho.
v roce 2019 Grace a editor Jeff Yorkes založili účet Twitter pro „Lou‘ s Cafe“, pseudonym, kterým oba připisují svou práci. Název pochází z bistra uváděného ve filmu Back to the Future. Později toho roku, on a Yorkes byli pověřeni Pixar upravit retrospektivu pro Toy Story 4, který byl s názvem „Toy Story 4 Ever“ a propuštěn na účet YouTube Pixar je.