Grace fick rollen som Eric Forman på Fox that ’70s Show, som debuterade 1998. Han spelade rollen fram till showens 8: e och sista säsong. Hans karaktär skrevs ut och ersattes med en ny karaktär som heter Randy Pearson (Josh Meyers). Grace gjorde ett kort gästframträdande i det sista avsnittet.
Grace spelade en förskolestudent som använde marijuana och introducerade sin flickvän till freebasing i regissören Steven Soderberghs 2000 filmtrafik, samt att ha okrediterade cameos som sig själv i Soderberghs Ocean ’s Eleven och dess 2004 uppföljare, Ocean’ s Twelve., ”Skämtet är att du ska spela den värsta versionen av dig själv och jag tror inte att för många människor är bekväma med det. Jag trodde aldrig för en sekund att folk verkligen skulle tro att det var så jag var. Jag tror att folk kommer att veta att jag fejkade det i dessa filmer”, berättade han Flaunt magazine 2007.
han planerade att cameo i Ocean ’ s tretton. Men på grund av sin roll i Spider-Man 3 var han tvungen att överge dessa planer. Som Grace sa, ” jag gjorde omhoots på Spider-Man 3. Jag blev bummed., Jag pratade faktiskt med Steven Soderbergh om det och vi hade en sak och då kunde jag inte göra det.”Han dök upp i regissören Mike Newells 2003-film Mona Lisa Smile.
Grace vid Spider-Man 3 premiere, April 2007
2004 spelade Grace huvudrollerna i Win a Date med Tad Hamilton! och i gott sällskap. Samma år spelade han in i P. S., som bara fick en begränsad teatralisk utgåva. Grace vann National Board of Review från 2004 utmärkelse för Banbrytande Prestanda Skådespelare för hans arbete I Gott Sällskap och P. S.,
den 15 januari 2005 var Grace värd för Saturday Night Live.
Under 2007, Nåd porträtteras Eddie Brock/Venom i Spider-Man 3, regisserad av Sam Raimi. Grace själv var ett fan av serierna och läste Venomhistorierna som barn. I 2009, Nåd blev föremål för en återkommande kolumn på underhållning/pop-kultur webbplats Videogum, med titeln ”Vad är det Med Topher Grace?”
2010 uppträdde Grace i ensemblekomedi Alla hjärtans dag och spelade Edwins karaktär i Predators.
i 2011, Grace dök upp på 1980-talet retro komedi ta mig hem ikväll., Han skrev manuset och samproducerade filmen. Grace också spelade mot Richard Gere i spion thriller Dubbel.
Under 2012, Grace spelade tillsammans med Mary Elizabeth Winstead och Matthew Gray Gubler i sociala film Skönheten på Insidan, som vann en Daytime Emmy Award för Outstanding Ny Strategi för en Ursprunglig Dagtid Programmet eller Serien 2013. Filmen regisserades av Drake Doremus och skrevs av Richard Greenberg.,under 2014 medverkade Grace i The Calling, tillsammans med Susan Sarandon, och medverkade i Christopher Nolans sci-fi-äventyr Interstellar, i en stödjande roll.
i oktober 2013 gick Grace med i HBO comedy pilot People i New Jersey med Sarah Silverman, men i januari 2014 skickades piloten vidare.
Grace medverkade i komedifilmen American Ultra (2015), tillsammans med Jesse Eisenberg och Kristen Stewart, som spelade en CIA-agent., Samma år medverkade han i Truth, med Robert Redford och Cate Blanchett, och baserat på historien om CBS 60 minuters rapport att George W. Bush hade fått förmånsbehandling för att hålla honom borta från Vietnamkriget. Grace spelade Mike Smith, en forskare på historien.
i januari 2018 gick Grace med i Supernatural-thriller Delirium, som centrerar på en man som nyligen släpptes från ett mentalinstitut som ärver en herrgård efter att hans föräldrar dog. Efter en rad störande händelser kommer han att tro att det är hemsökt.,
i 2019 spelade han Billy Bauer i 2: a avsnittet av Black Mirror 5: e säsongen, med titeln ”Smithereens”.
år 2020 blev Grace gjuten i ABC: s Home Economics pilot.
redigering och ”Lou’ s Cafe”redigera
Grace har länge haft ett intresse för att göra sina egna redigeringar av populära filmer, särskilt de som involverar Star Wars. Han har sagt att detta har blivit en källa till avkoppling för honom. Hans redigeringar delades på hans nu nedlagda popkultur webbplats spannmål pris.
år 2012 redigerade han Star Wars prequel-trilogin i en 85-minuters film med titeln Star Wars: Episode III.,5: redaktören slår tillbaka och visade det för att välja målgrupper. Redigeringen utnyttjade originalfilmer, musik från Clone Wars-serien och en del från Anthony Daniels ljudboksinspelningar.
i 2014 skapade han ett snitt av Boogie Nights som fungerade som en rekonstruktion av karaktären Brock Landers falska film ”Angels Live in My Town”.
i 2018 skapade han sin egen redigering av Hobbiten och sa att ”jag tror att Hobbiten kanske borde ha varit en film, och många skulle hålla med. Pengar driver en hel del av dessa Franchise. Det är bättre när konsten leder”., Han redigerade specifikt detta som ett sätt att slappna av medan han porträtterade David Duke i Spike Lees BlacKkKlansman.
i 2019 startade Grace och redaktör Jeff Yorkes ett Twitter-konto för ” Lou ’s Cafe”, pseudonymen genom vilken de två krediterar sitt arbete. Namnet kommer från diner med i filmen tillbaka till framtiden. Senare samma år fick han och Yorkes uppdrag av Pixar att redigera en retrospektiv för Toy Story 4, som hette ”Toy Story 4 Ever” och släpptes på Pixars YouTube-konto.