Grace została obsadzona jako Eric Forman w serialu Fox That ’70s, który zadebiutował w 1998 roku. Grał w nim do ósmego i ostatniego sezonu serialu. Jego postać została napisana i zastąpiona nową postacią o imieniu Randy Pearson (Josh Meyers). Grace wystąpiła gościnnie w ostatnim odcinku.
Grace zagrała studentkę szkoły średniej, która użyła marihuany i przedstawiła swoją dziewczynę do freebasingu w filmie Stevena Soderbergha Traffic z 2000 roku, a także wystąpiła jako on sam w Ocean 's Eleven i sequelu Ocean' s Twelve z 2004 roku., „Żart polega na tym, że powinieneś grać najgorszą wersję siebie i nie sądzę, aby zbyt wielu ludzi czuło się z tym komfortowo. Nigdy nie myślałem, że ludzie naprawdę pomyślą, że taka jestem. Myślę, że ludzie będą wiedzieć, że udawałem to w tych filmach”, powiedział Flaunt magazine w 2007 roku.
planował wystąpić w Ocean ' s Thirteen. Jednak ze względu na swoją rolę w Spider-Man 3, musiał porzucić te plany. Jak powiedziała Grace: „robiłem przeróbki Spider-Mana 3. Byłem przybity., Rozmawiałem o tym ze Stevenem Soderberghem i mieliśmy coś, a potem nie mogłem tego zrobić.”Pojawił się w filmie reżysera Mike' a Newella z 2003 roku Mona Lisa Smile.
Grace na premierze Spider-Mana 3, kwiecień 2007
w 2004 roku Grace zagrała główną rolę w „wygraj randkę” z Tadem Hamiltonem! i w dobrym towarzystwie. W tym samym roku wystąpił w „P. S.”, który otrzymał tylko ograniczoną premierę teatralną. Grace zdobyła nagrodę National Board of Review w 2004 roku dla przełomowego aktora za pracę w „w dobrym towarzystwie” i ” P. S.,
15 stycznia 2005 roku Grace gościła Saturday Night Live.
w 2007 roku Grace wcieliła się w rolę Eddiego Brocka/Venoma w filmie Spider-Man 3, wyreżyserowanym przez Sama Raimiego. Sam Grace był fanem komiksów i czytał historie Venom jako dziecko. W 2009 roku Grace stała się tematem cyklicznej kolumny na stronie rozrywkowo-popkulturowej Videogum, zatytułowanej „What' s Up With Topher Grace?”
w 2010 roku Grace pojawiła się w komedii Walentynki i zagrała postać Edwina w Predators.
w 2011 roku Grace pojawiła się w komedii retro z lat 80., Był współautorem scenariusza i współproducentem filmu. Grace zagrała również u boku Richarda Gere ' a w thrillerze szpiegowskim the Double.
w 2012 roku Grace zagrała u boku Mary Elizabeth Winstead i Matthew Graya Gublera w filmie społecznym the Beauty Inside, który zdobył Nagrodę Daytime Emmy za wybitne nowe podejście do oryginalnego programu lub serialu w 2013 roku. Film wyreżyserował Drake Doremus, a scenariusz napisał Richard Greenberg.,
W 2014 roku Grace zagrała w niezależnym thrillerze The Calling u boku Susan Sarandon i pojawiła się w przygodowej grze Sci-fi Christophera Nolana Interstellar, w roli drugoplanowej.
w październiku 2013 roku Grace dołączyła do HBO Comedy pilot People w New Jersey z Sarah Silverman, ale w styczniu 2014 roku pilot został przekazany.
Grace zagrała w filmie komediowym American Ultra (2015) u boku Jesse ' ego Eisenberga i Kristen Stewart, grając agenta CIA., W tym samym roku zagrał w Prawdzie z Robertem Redfordem i Cate Blanchett, a na podstawie 60-minutowego raportu CBS, że George W. Bush otrzymał preferencyjne traktowanie, aby utrzymać go z dala od wojny w Wietnamie. Grace zagrała Mike ' a Smitha, badacza historii.
w styczniu 2018 roku Grace dołączyła do nadprzyrodzonego thrillera Delirium, który skupia się na mężczyźnie niedawno zwolnionym z zakładu psychiatrycznego, który dziedziczy posiadłość po śmierci rodziców. Po serii niepokojących wydarzeń zaczyna wierzyć, że jest nawiedzony.,
w 2019 roku zagrał Billy ' ego Bauera w 2 odcinku piątego sezonu Black Mirror, zatytułowanym „Smithereens”.
w 2020 roku Grace została obsadzona w pilotażu ABC Home Economics.
montaż i edycja „Lou' s Cafe”
Grace od dawna interesuje się tworzeniem własnych edycji popularnych filmów, szczególnie tych z udziałem Gwiezdnych Wojen. Stwierdził, że stało się to dla niego źródłem relaksu. Jego edycje były udostępniane na nieistniejącej już popkulturowej stronie Cereal Prize.
w 2012 roku zmontował prequel trylogii Gwiezdnych Wojen w jeden 85-minutowy film, zatytułowany Star Wars: Episode III.,5: redaktor kontratakuje i pokazał go wybranym odbiorcom. W edycji wykorzystano oryginalny materiał filmowy, muzykę z Serii Wojny klonów oraz część nagrań z audiobooka Anthony' ego Danielsa.
w 2014 roku stworzył fragment filmu Boogie Nights, który posłużył jako rekonstrukcja postaci Brocka Landersa „Angels Live in My Town”.
w 2018 roku stworzył własną edycję Hobbita, stwierdzając, że „myślę, że może Hobbit powinien być jednym filmem, a wiele osób się z tym zgodzi. Pieniądze napędzają wiele franczyz. Lepiej, gdy sztuka prowadzi”., Specjalnie zredagował to jako sposób na relaks podczas portretowania Davida Duke 'a w Blackkklansmanie Spike' a Lee.
w 2019 roku Grace i redaktor Jeff Yorkes założyli konto na Twitterze dla „Lou' s Cafe”, pseudonimu, pod którym obaj przypisują swoją pracę. Nazwa pochodzi od baru, który pojawił się w filmie Powrót do przyszłości. W tym samym roku wraz z Yorkesem został poproszony przez Pixar o wydanie retrospektywy do Toy Story 4, która została zatytułowana „Toy Story 4 Ever” i wydana na koncie Pixar na YouTube.