Grace werd gecast als Eric Forman in Fox ’s That’ 70s Show, Die debuteerde in 1998. Hij speelde de rol tot het achtste en laatste seizoen van de show. Zijn personage werd uitgeschreven en vervangen door een nieuw personage genaamd Randy Pearson (Josh Meyers). Grace maakte een korte gastoptreden in de laatste aflevering.Grace speelde een student die marihuana gebruikte en stelde zijn vriendin voor aan freebasen in de film Traffic van regisseur Steven Soderbergh uit 2000, en had ook cameo ’s als zichzelf in Soderbergh’ s Ocean ’s Eleven en het vervolg Ocean’ s Twelve uit 2004., “De grap is dat je de slechtste versie van jezelf moet Spelen en ik denk niet dat veel mensen zich daar goed bij voelen. Ik had nooit gedacht dat mensen echt zouden denken dat ik zo was. Ik denk dat mensen zullen weten dat ik deed alsof in die films”, vertelde hij Flaunt magazine in 2007.hij was van plan om te cameo in Ocean ‘ s Thirteen. Vanwege zijn rol in Spider-Man 3 moest hij deze plannen echter opgeven. Zoals Grace zei: “Ik deed reshoots op Spider-Man 3. Ik was teleurgesteld., Ik heb er met Steven Soderbergh over gesproken en we hadden iets en toen kon ik het niet. In 2003 verscheen hij in de film Mona Lisa Smile van regisseur Mike Newell.
Grace tijdens de Spider-Man 3 première, April 2007
in 2004 speelde Grace de hoofdrollen in Win a Date with Tad Hamilton! en in goed gezelschap. Datzelfde jaar, Hij speelde in P. S., die slechts een beperkte theatrale release. Grace won de National Board of Review ‘ s 2004 award voor Breakthrough Performance Actor voor zijn werk in In Good Company en P. S.,op 15 januari 2005 presenteerde Grace Saturday Night Live.in 2007 speelde Grace Eddie Brock/Venom in Spider-Man 3, geregisseerd door Sam Raimi. Grace zelf was een fan van de strips en las de Venom verhalen als een kind. In 2009, Grace werd het onderwerp van een terugkerende column op de entertainment/popcultuur site Videogum, getiteld “What’ s Up With Topher Grace?in 2010 verscheen Grace in de komedie Valentine ‘ s Day en speelde het personage Edwin in Predators.in 2011 verscheen Grace in de retro-komedie Take Me Home Tonight uit de jaren 80., Hij schreef het script en produceerde de film. Grace speelde ook tegenover Richard Gere in de spionagethriller The Double.in 2012, Grace starred samen met Mary Elizabeth Winstead en Matthew Gray Gubler in de sociale film The Beauty Inside, die won een Daytime Emmy Award voor Outstanding New Approach to an Original Daytime Program or Series in 2013. De film is geregisseerd door Drake Doremus en geschreven door Richard Greenberg.,in 2014, Grace starred in de indie thriller The Calling, samen met Susan Sarandon, en verscheen in Christopher Nolan ‘ s sci-fi adventure Interstellar, in een bijrol.in oktober 2013 sloot Grace zich aan bij HBO comedy pilot People in New Jersey met Sarah Silverman, maar in januari 2014 werd de pilot doorgegeven.
Grace co-starred in de komische film American Ultra (2015), samen met Jesse Eisenberg en Kristen Stewart, het spelen van een CIA-agent., Datzelfde jaar, hij mede-starred in Truth, met Robert Redford en Cate Blanchett, en gebaseerd op het verhaal van CBS 60 Minutes report dat George W. Bush een voorkeursbehandeling had gekregen om hem uit de Vietnamoorlog te houden. Grace speelde Mike Smith, een onderzoeker op het verhaal.in januari 2018 sloot Grace zich aan bij de bovennatuurlijke thriller Delirium, die zich richt op een man die onlangs is vrijgelaten uit een psychiatrisch instituut en die een herenhuis erft nadat zijn ouders zijn overleden. Na een reeks van verontrustende gebeurtenissen, Hij komt te geloven dat het spookt.,in 2019 speelde hij Billy Bauer in de tweede aflevering van Black Mirror ‘ s vijfde seizoen, getiteld “Smithereens”.in 2020 werd Grace gecast in ABC ‘ S Home Economics pilot.
Editing en “Lou’ s Cafe”Editing
Grace heeft al lang interesse in het maken van zijn eigen bewerkingen van populaire films, met name die met Star Wars. Hij heeft verklaard dat dit een bron van ontspanning voor hem is geworden. Zijn bewerkingen werden gedeeld op zijn inmiddels ter ziele gegane popcultuur website Cereal Prize.in 2012 redigeerde hij de Star Wars Prequel trilogie tot een 85 minuten durende film, getiteld Star Wars: Episode III.,5: De Editor slaat terug en liet het publiek selecteren. De bewerking maakte gebruik van originele beelden, muziek uit de Clone Wars-serie en een deel van Anthony Daniels’ audioboek opnames.in 2014 maakte hij een deel van Boogie Nights dat diende als een reconstructie van de nepfilm “Angels Live In My Town”van Brock Landers.in 2018 maakte hij zijn eigen bewerking van The Hobbit, waarin hij stelde dat “I think that maybe The Hobbit should’ Ve be one movie, and many people would agree. Geld drijft veel van die franchises. Het is beter als de kunst leidt”., Hij speciaal bewerkt dit als een manier om te ontspannen terwijl het uitbeelden van David Duke in Spike Lee ‘ s BlacKkKlansman.
in 2019 startten Grace en redacteur Jeff Yorkes een Twitter-account voor “Lou’ s Cafe”, het pseudoniem waarmee de twee hun werk crediteren. De naam komt van het diner in de film Back to The Future. Later dat jaar kregen hij en Yorkes de opdracht van Pixar om een retrospectieve te bewerken voor Toy Story 4, getiteld “Toy Story 4 Ever” en uitgebracht op Pixar ‘ s YouTube-account.