Grace fue elegida como Eric Forman en el programa de Fox That ‘ 70s Show, que debutó en 1998. Jugó el papel hasta la 8ª y última temporada de la serie. Su personaje fue escrito y reemplazado por un nuevo personaje llamado Randy Pearson (Josh Meyers). Grace hizo una breve aparición como invitada en el episodio final.
Grace interpretó a un estudiante de preparatoria que usaba marihuana e introdujo a su novia al freebasing en la película de 2000 del director Steven Soderbergh Traffic, además de tener cameos sin acreditar como él mismo en Ocean’s Eleven de Soderbergh y su secuela de 2004, Ocean’s Twelve., «La broma es que se supone que debes jugar la peor versión de ti mismo y no creo que mucha gente se sienta cómoda con eso. Nunca pensé ni por un segundo que la gente realmente iba a pensar que así era yo. Creo que la gente sabrá que estaba fingiendo en esas películas», dijo a la revista Flaunt en 2007.
planeó hacer un cameo en Ocean’s Thirteen. Sin embargo, debido a su papel en Spider-Man 3, tuvo que abandonar estos planes. Como dijo Grace ,» estaba haciendo reshoots en Spider-Man 3. Estaba deprimido., De hecho, hablé con Steven Soderbergh sobre eso y tuvimos una cosa y luego no pude hacerlo. Apareció en la película de 2003 del director Mike Newell Mona Lisa Smile.
Grace en el estreno de Spider-Man 3, abril de 2007
en 2004, Grace interpretó los papeles principales en Win a Date with Tad Hamilton! y en buena compañía. Ese mismo año, protagonizó P. S., que recibió sólo un lanzamiento teatral limitado. Grace ganó el Premio 2004 de la National Board of Review al actor revelación por su trabajo en In Good Company y P. S.,
el 15 de enero de 2005, Grace presentó Saturday Night Live.
en 2007, Grace interpretó a Eddie Brock / Venom en Spider-Man 3, dirigida por Sam Raimi. El propio Grace era fanático de los cómics y leía las historias de Venom cuando era niño. En 2009, Grace se convirtió en el tema de una columna recurrente en el sitio de entretenimiento/cultura pop Videogum, titulado » What’s Up With Topher Grace?
En 2010, Grace apareció en la comedia de conjunto Valentine’s Day e interpretó el personaje de Edwin en Predators.
en 2011, Grace apareció en la comedia retro de la década de 1980 Take Me Home Tonight., Co-escribió el guion y coprodujo la película. Grace también actuó junto a Richard Gere en el thriller de espionaje The Double.
en 2012, Grace protagonizó junto a Mary Elizabeth Winstead y Matthew Gray Gubler en la película social the Beauty Inside, que ganó un Premio Daytime Emmy por nuevo enfoque excepcional para un programa o serie diurna Original en 2013. La película fue dirigida por Drake Doremus y escrita por Richard Greenberg.,
en 2014, Grace protagonizó el thriller independiente the Calling, junto a Susan Sarandon, y apareció en la aventura de Ciencia Ficción Interstellar de Christopher Nolan, en un papel secundario.
en octubre de 2013, Grace se unió a HBO comedy pilot People en Nueva Jersey con Sarah Silverman, pero en enero de 2014, el piloto fue pasado.
Grace co-protagonizó la película de comedia American Ultra (2015), junto a Jesse Eisenberg y Kristen Stewart, interpretando a un agente de la CIA., Ese mismo año, co-protagonizó Truth, con Robert Redford y Cate Blanchett, y basado en la historia de 60 Minutes report de la CBS de que George W. Bush había recibido un trato preferencial para mantenerlo fuera de la Guerra de Vietnam. Grace interpretó a Mike Smith, un investigador de la historia.
En enero de 2018, Grace se unió al thriller sobrenatural Delirium, que se centra en un hombre recientemente liberado de un instituto mental que hereda una mansión después de que sus padres mueran. Después de una serie de eventos perturbadores, llega a creer que está embrujada.,
en 2019, interpretó a Billy Bauer en el segundo episodio de la 5ª temporada de Black Mirror, titulado «Smithereens».
en 2020, Grace fue elegida en el piloto de Economía doméstica de ABC.
Edición y edición de «Lou’s Cafe»
Grace ha mantenido durante mucho tiempo un interés en hacer sus propias ediciones de películas populares, particularmente aquellas que involucran Star Wars. Él ha declarado que esto se ha convertido en una fuente de relajación para él. Sus ediciones se compartieron en su ahora desaparecido Sitio Web de cultura pop Cereal Prize.
en 2012, editó la trilogía de precuelas de Star Wars en una película de 85 minutos, titulada Star Wars: Episode III.,5: el Editor contraataca y lo mostró a audiencias seleccionadas. La edición utilizó material original, música de la serie Clone Wars y una parte de las grabaciones de audiolibro de Anthony Daniels.
en 2014, creó un corte de Boogie Nights que sirvió como una reconstrucción de la película falsa del personaje Brock Landers «Angels Live in My Town».
en 2018, creó su propia edición de El Hobbit, afirmando que «creo que tal vez El Hobbit debería haber sido una película, y mucha gente estaría de acuerdo. El dinero impulsa muchas de esas franquicias. Es mejor cuando el arte conduce»., Específicamente editó esto como una forma de relajarse mientras interpretaba a David Duke en BlacKkKlansman de Spike Lee.
en 2019, Grace y el editor Jeff Yorkes comenzaron una cuenta de Twitter para «Lou’S Café», el seudónimo con el que los dos acreditan su trabajo. El nombre proviene del restaurante que aparece en la película Back to the Future. Más tarde ese año, él y Yorkes fueron comisionados por Pixar para editar una retrospectiva de Toy Story 4, que se tituló «Toy Story 4 Ever» y se lanzó en la cuenta de YouTube de Pixar.