introdução
os doentes diabéticos têm um risco aumentado de fractura, pelo que é importante compreender o efeito dos fármacos antidiabéticos no osso. Recomendações foram feitas com base na classificação de recomendações, Avaliação, desenvolvimento e sistema de avaliação (grau) para estabelecer a força das recomendações e o nível de evidência., É feita uma distinção entre recomendações fortes, expressas como “Recomendamos” e número 1, e recomendações fracas, expressas como “sugerimos” e número 2. A qualidade das provas é expressa utilizando símbolos: ØOO indica provas muito baixas; ØØOO provas baixas; ØØØO provas moderadas; e øøø provas elevadas.sugerimos a utilização da metformina como medicamento de primeira escolha para o tratamento da T2DM em doentes com osteoporose (2ØØOO)., O tratamento com metformina provoca um ligeiro aumento da densidade mineral óssea (DMO) (2ØØOO) e o seu efeito no risco de fractura é neutro ou benéfico (2ØØOO).
existem poucos estudos disponíveis sobre os efeitos da metformina no ser humano. Dados observacionais mostram um efeito protetor sobre o risco de fratura, com hazard ratio (HR) de 0,7 (95% intervalo de confiança : 95%: 0.6–0.96)1 e odds ratio (or) de 0,8 (95% CI: 0.7–0.93).,No ensaio de progressão da Diabetes A (ADOPT), não houve efeitos benéficos da metformina no risco de fractura aos 4 anos de acompanhamento, embora os níveis de formação e marcadores de reabsorção tenham diminuído aos 12 meses de início do tratamento.3, 4 no que se refere ao efeito da metformina na DMO, os Borges e outros. study5 observou um ligeiro aumento da DMO na coluna lombar, anca total e terço distal do raio em doentes tratados com metformina durante 80 semanas.,recomendamos que o uso de glitazonesrecomendações seja evitado em mulheres com diabetes e osteoporose ou com alto risco de fractura (1ØØO). Se utilizado, recomendamos que tal utilização seja considerada como um factor de risco importante para a osteoporose quando o risco de fractura osteoporótica é avaliado (1ØØØO).
Nós recomendamos consideração que glitazonas causa variável de alterações na remodelação marcadores (BRM) (1ØØØO) e diminui na lombar, fêmur e apendicular BMD (1ØØØO), e o dobro do risco de fraturas osteoporóticas, especialmente em mulheres na menopausa (1ØØØO).,
os dados sobre o efeito da rosiglitazona na BMD são contraditórios (revisto em Lecka-Czernik6), e uma meta-análise recente de 18 ensaios não mostrou um padrão consistente nas alterações da RM.7 Glitazonas diminuição da DMO na coluna lombar (diferença -1.1%; IC 95%: -1.6 para -0.7) total de quadril (-1.0%; IC 95%: -1.4 para -0.6) e do antebraço (-0.9%; IC 95%: -1.6 para -0.3). As alterações na DMO persistem um ano após a interrupção do tratamento.No que diz respeito ao risco de fractura, os estudos observacionais demonstraram aumentos (pioglitazona: ou 2, 59; 95% IC: 0, 96–7, 01, e rosiglitazona: ou 2, 38; 95% IC: 1, 39–4.,09) relacionado com a idade (maior em indivíduos com idade superior a 65 anos) e com a duração de tratamento mais longa. O risco é maior nas mulheres e em indivíduos com fracturas anteriores. Foi também notificado um aumento do risco nos homens (estudos observacionais, revistos em Lecka-Czernik6). Pelo contrário, num estudo de caso-controlo realizado numa população asiática, as glitazonas foram associadas a um risco aumentado de fractura, especialmente em mulheres com menos de 64 anos de idade (ou 1, 74–2, 58).No estudo ADOPTADO3, a rosiglitazona em monoterapia foi associada a uma taxa de fracturas mais elevada (9, 30% em 5 anos) comparativamente à metformina (5.,8%) e glibenclamida (3, 47%) (RR 1, 81 e 2, 13 respectivamente). A pioglitazona aumenta também o risco de fracturas nas mulheres (1, 9 versus 1, 1 fracturas por 100 doentes-ano) (revisto em Lecka-Czernik6 e McCulloc9). No estudo de Acção para controlar o risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD), 10 a utilização de glitazonas (74% de rosiglitazona, 13% de pioglitazona) aumentou a taxa de fracturas em mulheres apenas a partir de um ano de Utilização (HR ≥2), e o risco diminuiu a partir de um ano após a interrupção do fármaco., Uma meta-análise11 de estudos controlados (13.715 participantes) e estudos observacionais (31.679 participantes) confirmou que as glitazonas duplicam o risco de fractura, mas apenas nas mulheres.SulfonylureasRecommendations
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sugerimos que o tratamento com sulfoniluréias podem aumentar o risco de fratura de quadril em pacientes com mais de 65 anos de idade e em indivíduos com hipoglicemia documentada (2ØØOO), e também a incidência de quedas em pacientes institucionalizados (2ØØOO).,
evidência
Um estudo prospectivo e aleatorizado relatou um aumento na DMO relacionada com a utilização de sulfonilureias (SU), mediada pelo aumento dos níveis endógenos de peptídeo-C e de proinsulina.12 por outro lado, um maior risco de hipoglicemia pode aumentar as quedas e o risco de fratura. Num estudo de caso-Controlo, os autores relataram um menor risco de fractura da anca em doentes tratados com SU.Num outro estudo de caso-controlo com menos casos, não houve associação entre o tratamento com SU e o risco de fractura (ou 0, 77; IC 95%: 0, 44–1, 37).,A análise do risco de fractura vertebral mostrou que o tratamento com SU foi um factor Protector nas mulheres, mas não nos homens.13
uma revisão sistemática realizada em 2013 concluiu que não existem provas adequadas que indiquem a existência de uma relação entre a utilização de SU e o risco de fractura.No entanto, num estudo observacional Subsequente em doentes com diabetes com mais de 65 anos, a utilização de SU foi associada a um maior risco de fractura da anca (ou 1, 46; IC 95%: 1, 17–1, 82) tanto no sexo feminino como no sexo masculino. O risco de fractura da anca é maior nos doentes com hipoglicemia documentada (ou 2,42; IC 95%: 1.,35–4.34).Em doentes institucionalizados, o início do tratamento com SU não esteve associado a um maior risco de fractura, mas esteve relacionado com um maior risco de queda (HR 1, 13; IC 95%: 1, 00–1, 26).Agonistas do receptor do GLP – 1 (GLP-1 RAs) e recomendações inibidores da DPP-4
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pensamos que a utilização de inibidores da DPP-4 não altera o risco de fractura (1ØØØO).pensamos que o tratamento com GLP-1 RAs (exenatida, liraglutida) não afecta a DMO (1ØØOO) ou o risco de fractura (1ØØO).,
evidência
no estudo de Avaliação da saxagliptina dos resultados vasculares registados em doentes com Diabetes Mellitus (sabor)–trombólise no enfarte do miocárdio (TIMI), não houve diferenças no risco de fractura entre saxagliptina e placebo.Estes resultados foram confirmados por um estudo coorte,18 realizado de 2007 a 2012, que não detectou diferenças no risco de fractura entre os doentes tratados com inibidores e controlos da DPP-4 (hr 0, 89; IC 95%: 0, 71–1, 13)., O tratamento com inibidores da DPP-4 não aumentou o risco em comparação com outras terapêuticas antidiabéticas não insulinas (HR 1, 03; 95% IC: 0, 92-1, 15). No entanto, como admitido pelos autores, a duração do tratamento pode ter sido muito curta para determinar o efeito.Estes resultados estão em contraste com os de uma meta-análise dos trals19 clínicos que mostraram uma diminuição de 40% no risco de fractura nos utilizadores de inibidores da DPP-4 em comparação com o tratamento activo ou placebo., A identificação das fracturas como efeitos adversos e não como objectivo primário, o baixo número de fracturas observadas e a utilização de diferentes comparadores podem ter influenciado os resultados. Num estudo populacional de 20 doentes com T2DM (idade média, 52 anos), a utilização de sitagliptina não esteve relacionada com um risco de fractura mais elevado, tendo sido observado um risco mais elevado em doentes tratados com sulfonilureias ou insulina.
em 66 doentes com T2DM tratados com metformina, o tratamento com exenatido (n=33) ou insulina glargina (n=33) durante 44 semanas não afectou a DMO, a BRMs ou as hormonas calciotrópicas.,Uma subanálise de 61 doentes do estudo LEAD 3, 22 não ocorreram alterações significativas em relação aos valores basais na DMO de doentes tratados com liraglutida ou glimepirida após 104 semanas de tratamento.os diferentes meta-analises23,24 e estudos de coorte confirmaram que o tratamento com GLP-1 RAs não afecta o risco de fracturas. Num estudo cohort, 25 não foi observado um menor risco de fractura em doentes tratados com GLP-1 Sra em comparação com aqueles que nunca os receberam (hr 0, 97 ajustado; IC 95%: 0, 72–1, 32). Também não se observou qualquer relação entre o risco de falência e a dose cumulativa., Estes resultados foram confirmados noutro estudo de caso-controlo26, em que o tratamento com GLP-1 RAs não estava associado a uma diminuição do risco de fractura (ou 1, 16; IC 95%: 0, 83–1, 63). Não foi também observada qualquer relação entre o tratamento actual com RAs GLP-1 e o risco de fractura osteoporótica (ou 0, 78; IC 95%: 0, 44–1, 39).
na meta-análise por Su et al.,24 tratamento com liraglutide foi associada a uma diminuição no risco de incidente de fraturas (Mantel-Haenszel OU DE 0,38; IC 95%: 0.17–0.87), enquanto exenatide foi associado a um risco acrescido de incidente de fraturas (Mantel-Haenszel OU 2.09; IC 95%: 1.,03–4.21). De acordo com os autores, a maior homologia do liraglutido com GLP-1 humano, bem como uma semi-vida mais longa, poderia explicar os diferentes efeitos sobre o risco de fractura. No entanto, o reduzido número de fracturas comunicadas e a curta duração dos estudos limitam a intensidade das conclusões.
inibidores da SGLT2 recomendações
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recomendamos que se considere o facto de o uso de canagliflozina estar associado a aumentos na BRM e a uma ligeira diminuição da DMO na anca total (1ØØOO).,sugerimos que o tratamento com empagliflozina pode aumentar os marcadores de reabsorção óssea urinária sem aumento significativo do número de fracturas (2ØØOO).
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sugerimos precaução quando dapagliflozina e canagliflozina são utilizados em alguns grupos de doentes, porque podem aumentar o risco de fractura (2ØØOO).
evidência
A utilização de canagliflozina e dapagliflozina tem sido relacionada com um ligeiro aumento nos níveis de fosfato, magnésio e iPTH, sem alterações significativas nos níveis séricos de cálcio e com uma ligeira diminuição nos níveis de 1,25-dihidroxivitamina D.,Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, 28 o tratamento com canagliflozina foi associado à diminuição dos níveis séricos de estradiol, a um aumento significativo da BRMs às 52 semanas de tratamento e a uma diminuição da DMO total da anca (- 0, 9% e-1, 2% para canagliflozina 100 mg e 300 mg, respectivamente). As alterações observadas na BRMs e na DMO são parcialmente explicadas pela perda de peso observada. Não foram detectadas alterações significativas nos parâmetros de resistência óssea testados.O tratamento com dapagliflozina não foi associado a alterações significativas na BRMs, 25-hidroxivitamina A (25OHD) ou DMO nas diferentes regiões analizadas.,Não foram notificadas alterações significativas nos níveis séricos de cálcio, fósforo, 25OHD, iPTH ou fosfatase alcalina com empagliflozina, mas a dose de 25 mg aumentou ligeiramente mas significativamente os níveis urinários de ligações cruzadas de colagénio amino-terminal (NTX).No que diz respeito à DMO, a utilização de empagliflozina não parece estar associada a alterações clinicamente significativas com base nos resultados de um sub-estudo do ensaio clínico comparativo com glimepirida.No que diz respeito às fracturas, o risco pode ser aumentado em alguns subgrupos de doentes, mas os dados disponíveis são limitados., Os estudos de fase IIb / III com dapagliflozina não demonstraram um aumento significativo do risco de fractura.No entanto, entre os doentes com insuficiência renal moderada, 9, 4% e 6% dos doentes tratados com dapagliflozin 10 mg e 5 mg, respectivamente, mantiveram uma fractura durante o tratamento às 104 semanas, enquanto os doentes tratados com placebo não sofreram fracturas. Após a exclusão das fracturas em locais não tipicamente osteoporóticos, 7% dos doentes tratados com dapagliflozina sofreram fracturas durante 10 mg.,Numa meta-análise recente de nove ensaios clínicos, a utilização de canagliflozina esteve relacionada com um aumento da incidência de fracturas, principalmente em indivíduos que participaram no estudo de avaliação Cardiovascular canagliflozina (CANVAS) (4% canagliflozina vs 2, 6% placebo), representando uma população mais velha com risco cardiovascular elevado.A exposição média ao fármaco foi de 85 semanas, e embora o risco apareça nas primeiras semanas de tratamento, parece continuar ao longo do tempo. Finalmente, os resultados do estudo de resultados EMPA-REG.,A análise dos dados agrupados de diferentes ensaios clínicos não parece sugerir uma maior taxa de fracturas com empagliflozina em comparação com o placebo.O tratamento com insulina está relacionado a um aumento do risco de fracturas em doentes com hipoglicemia e a um aumento da incidência de quedas (2ØØOO).
evidência
vários estudos observacionais encontraram uma relação positiva entre o tratamento com insulina e um maior risco de fractura tanto nos homens como nas mulheres com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2.,13-39 estes dados devem ser interpretados com precaução devido à presença de viés de prescrição, ao maior uso de insulina em doentes com insuficiência renal e diabetes mais avançada, e à possível coexistência de complicações microvasculares. No entanto, a relação do tratamento com insulina com risco de fratura continua após o ajuste para diferentes fatores de confusão, mas não pode ser descartado que é devido a um maior risco de queda por causa da hipoglicemia, em vez de um efeito da própria insulina.,Por outro lado,os estudos observacionais não suportam a relação entre o tratamento com insulina e as fracturas, 41 e até mostram uma tendência não significativa para um menor número de fracturas.Conclusão a Diabetes está associada a um maior risco de fractura, pelo que os efeitos no osso devem ser considerados um factor adicional a ter em conta quando se selecciona o tratamento antidiabético. Isto é particularmente relevante em pacientes com T2DM, em que existem diferentes opções de tratamento., Embora haja pouca evidência disponível em alguns casos, o efeito na DMO e o risco de fractura das terapêuticas antidiabéticas mais recentemente desenvolvidas, tais como pioglitazona, terapêuticas incretinas e inibidores da SGLT2, estão melhor definidos. Com exceção da família glitazona, pode-se afirmar que todas as outras classes de medicamentos antidiabéticos são razoavelmente seguras para o osso., A consideração do risco de fractura associado aos tratamentos antidiabéticos pode ser particularmente relevante em doentes com diabetes que também têm outros factores de risco para a osteoporose e fractura, tais como estado pós-menopáusico, idade avançada e presença de complicações crónicas macrovasculares e microvasculares.financiamento não foi recebido qualquer financiamento para a realização deste estudo.
conflitos de interesses
os autores afirmam que não têm conflitos de interesses em relação à preparação deste artigo.,este artigo é o resumo executivo do documento completo, que pode ser consultado no site da Sociedade Espanhola de Endocrinologia e nutrição.42