Introduction
Les patients diabétiques présentent un risque accru de fracture et il est donc important de comprendre l’effet des antidiabétiques sur les os. Les recommandations ont été formulées en fonction du système de classement des recommandations, d’Évaluation, d’élaboration et d’évaluation (GRADE) afin d’établir la force des recommandations et le niveau de preuve., Une distinction est faite entre les recommandations fortes, exprimées comme « Nous recommandons” et numéro 1, et les recommandations faibles, exprimées comme « Nous suggérons” et numéro 2. La qualité des preuves est exprimée à l’aide de symboles: ØOOO indique des preuves très faibles; ØØOO des preuves faibles; ØØØO des preuves modérées; et ØØØØ des preuves élevées.
MetforminRecommandations
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Nous suggérons l’utilisation de la metformine comme médicament de premier choix pour traiter la T2DM chez les patients atteints d’ostéoporose (2ØØOO)., Le traitement par la metformine entraîne une légère augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) (2ØØOO) et son effet sur le risque de fracture est neutre ou bénéfique (2ØØOO).
Preuve
Peu d’études sont disponibles sur les effets de la metformine chez les humains. Les données d’observation montrent un effet protecteur sur le risque de fracture, avec un rapport de danger (HR) de 0,7 (intervalle de confiance à 95%: 95%: 0,6–0,96)1 et un rapport de cotes (OR) de 0,8 (IC à 95%: 0,7–0,93).,2 Dans l’étude A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), il n’y a pas eu d’effets bénéfiques de la metformine sur le risque de fracture à 4 ans de suivi, bien que les niveaux de formation et de marqueurs de résorption aient diminué à 12 mois du début du traitement.3,4 En ce qui concerne l’effet de la metformine sur la DMO, Borges et al. l’étude5 a révélé une légère augmentation de la DMO dans le rachis lombaire, la hanche totale et le tiers distal du radius chez les patients traités par la metformine pendant 80 semaines.,
GlitazonesRecommandations
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Nous recommandons d’éviter l’utilisation de glitazones chez les femmes atteintes de diabète et d’ostéoporose ou présentant un risque élevé de fracture (1ØØØO). En cas d’utilisation, nous recommandons que cette utilisation soit considérée comme un facteur de risque majeur d’ostéoporose lorsque le risque de fracture ostéoporotique est évalué (1ØØØO).
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Nous recommandons de considérer que les glitazones provoquent des changements variables dans les marqueurs de remodelage (BRM) (1ØØØO) et une diminution de la DMO lombaire, fémorale et appendiculaire (1ØØØO), et doublent le risque de fractures ostéoporotiques, en particulier chez les femmes ménopausées (1ØØØO).,
Preuves
Les données sur l’effet de la rosiglitazone sur la DMO sont contradictoires (examinées dans Lecka-Czernik6), et une méta-analyse récente de 18 essais n’a pas montré de tendance cohérente dans les changements de BRM.7 Glitazones diminuent la DMO dans la colonne lombaire (différence -1,1%; IC à 95%: -1,6 à -0,7), la hanche totale (-1,0%; IC à 95%: -1,4 à -0,6) et l’avant-bras (-0,9%; IC à 95%: -1,6 à -0,3). Les modifications de la DMO persistent un an après l’arrêt du traitement.7 En ce qui concerne le risque de fracture, des études d’observation ont montré des augmentations (pioglitazone: OR 2,59; IC à 95%: 0,96–7,01 et rosiglitazone: OR 2,38; IC à 95%: 1,39–4.,09) liés à l’âge (plus élevé chez les sujets à partir de 65 ans) et à une durée de traitement plus longue. Le risque est plus élevé chez les femmes et chez les sujets ayant subi des fractures antérieures. Un risque accru a également été signalé chez les hommes (études observationnelles, examinées dans Lecka-Czernik6). En revanche, dans une étude cas-témoins menée dans une population asiatique, les glitazones étaient associées à un risque accru de fracture, en particulier chez les femmes de moins de 64 ans (OR 1,74–2,58).8 Dans l’étude ADOPT3, la rosiglitazone en monothérapie a été associée à un taux de fracture plus élevé (9,30% en 5 ans) par rapport à la metformine (5.,08%) et glibenclamide (3,47%) (RR 1,81 et 2,13 respectivement). La pioglitazone augmente également le risque de fracture chez les femmes (1,9 contre 1,1 fracture pour 100 patients-années) (examiné dans Lecka-Czernik6 et McCulloc9). Dans l’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), 10 l’utilisation de glitazones (74% de rosiglitazone, 13% de pioglitazone) a augmenté le taux de fracture chez les femmes seulement à partir d’un an d’utilisation (HR ≥2), et le risque a diminué à partir d’un an après l’arrêt du médicament., Une méta-analyse11 d’études contrôlées (13 715 participants) et d’études observationnelles (31 679 participants) a confirmé que les glitazones doublaient le risque de fracture, mais seulement chez les femmes.
Sulfonylurées Recommandations
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Nous suggérons que le traitement par sulfonylurées peut augmenter le risque de fracture de la hanche chez les patients de plus de 65 ans et chez les sujets présentant une hypoglycémie documentée (2ØØOO), ainsi que l’incidence des chutes chez les patients en établissement (2ØØOO).,
Preuves
Une étude prospective randomisée a signalé une augmentation de la DMO liée à l’utilisation de sulfonylurées (SU), médiée par une augmentation des niveaux de peptide C endogène et de proinsuline.12 d’autre part, un risque plus élevé d’hypoglycémie peut augmenter les chutes et le risque de fracture. Dans une étude cas-témoin, les auteurs ont signalé un risque plus faible de fracture de la hanche chez les patients traités par SU.2 Dans une autre étude cas-témoins avec moins de cas, il n’y avait pas d’association entre le traitement par SU et le risque de fracture (OR 0,77; IC à 95%: 0,44–1,37).,13 L’analyse du risque de fracture vertébrale a montré que le traitement par SU était un facteur de protection chez les femmes mais pas chez les hommes.13
Un examen systématique effectué en 2013 a conclu qu’aucune preuve adéquate n’est disponible pour affirmer qu’il existe un lien entre l’utilisation de SU et le risque de fracture.14 Cependant, dans une étude observationnelle subséquente chez des patients diabétiques âgés de plus de 65 ans, l’utilisation de SU a été associée à un risque plus élevé de fracture de la hanche (OR 1,46; IC à 95%: 1,17–1,82) chez les femmes et les hommes. Le risque de fracture de la hanche est plus élevé chez les patients présentant une hypoglycémie documentée (OR 2,42; IC à 95%: 1.,35–4.34).15 Chez les patients en établissement, le début du traitement par SU n’était pas associé à un risque plus élevé de fracture, mais était lié à un risque plus élevé de chute (HR 1,13; IC à 95%: 1,00–1,26).16
Agonistes du récepteur GLP-1 (GLP-1 RAs) et inhibiteurs de la DPP-4recommandations
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Nous pensons que l’utilisation d’inhibiteurs de la DPP-4 ne modifie pas le risque de fracture (1ØØØO).
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Nous pensons que le traitement par GLP-1 RAs (exénatide, liraglutide) n’affecte pas la DMO (1ØØOO) ni le risque de fracture (1ØØØO).,
Preuves
Dans l’étude Saxagliptine Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI), il n’y avait aucune différence dans le risque de fracture entre la saxagliptine et le placebo.17 Ces résultats ont été confirmés par une étude de cohorte18 menée de 2007 à 2012, qui n’a trouvé aucune différence dans le risque de fracture entre les patients traités par des inhibiteurs de la DPP-4 et les témoins (HR ajustée de 0,89; IC à 95%: 0,71–1,13)., Le traitement par inhibiteurs de la DPP-4 n’a pas augmenté le risque par rapport aux autres traitements antidiabétiques non insuliniques (HR 1,03; IC à 95%: 0,92-1,15). Cependant, comme l’ont admis les auteurs, la durée du traitement peut avoir été trop courte pour déterminer l’effet.18 Ces résultats contrastent avec ceux d’une méta-analyse d’essais cliniques19 qui a montré une diminution de 40% du risque de fracture chez les utilisateurs d’inhibiteurs de la DPP-4 par rapport au traitement actif ou au placebo., L’identification des fractures comme effets indésirables plutôt que comme objectif principal, le faible nombre de fractures observées et l’utilisation de différents comparateurs peuvent avoir influencé les résultats. Dans une étude de population20 de patients atteints de DT2 (âge moyen, 52 ans), l’utilisation de la sitagliptine n’a pas été associée à un risque plus élevé de fracture, tandis qu’un risque plus élevé a été observé chez les patients traités par des sulfonylurées ou de l’insuline.
Chez 66 patients atteints de T2DM traités par la metformine, le traitement par l’exénatide (n=33) ou l’insuline glargine (n=33) pendant 44 semaines n’a pas affecté la DMO, le BRMs ou les hormones calciotropes.,21 Après une sous-analyse de 61 patients de l’étude LEAD 32, il n’y a pas eu de changement significatif par rapport à la valeur initiale dans la DMO des patients ayant reçu du liraglutide ou du glimépiride après 104 semaines de traitement.
Différentes méta-analyses23,24 et études de cohorte ont confirmé que le traitement par GLP-1 RAs n’affecte pas le risque de fracture. Dans une étude de cohorte25, aucun risque de fracture n’a été observé chez les patients traités par GLP-1 RAs par rapport à ceux qui ne les avaient jamais reçus (HR ajustée 0,97; IC à 95%: 0,72–1,32). Aucune relation n’a également été observée entre le risque d’échec et la dose cumulative., Ces résultats ont été confirmés dans une autre étude cas-contrôle26 où le traitement par GLP–1 RAs n’était pas associé à une diminution du risque de fracture (OR 1,16; IC à 95%: 0,83-1,63). Aucune relation n’a également été observée entre le traitement actuel par GLP-1 RAs et le risque de fracture ostéoporotique (OR 0,78; IC à 95%: 0,44–1,39).
Dans la méta-analyse par Su et coll., 24 le traitement par le liraglutide a été associé à une diminution du risque de fractures incidents (Mantel-Haenszel OU 0,38; IC à 95%: 0,17–0,87), tandis que l’exénatide a été associé à un risque accru de fractures incidents (Mantel-Haenszel OU 2,09; IC à 95%: 1.,03–4.21). Selon les auteurs, la plus grande homologie du liraglutide avec le GLP-1 humain, ainsi qu’une demi-vie plus longue, pourraient expliquer les différents effets sur le risque de fracture. Cependant, le faible nombre de fractures signalées et la courte durée des études limitent la force des conclusions.
Inhibiteurs de la SGLT2RECOMMANDATIONS
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Nous recommandons de tenir compte du fait que l’utilisation de la canagliflozine est associée à une augmentation des BRM et à une légère diminution de la DMO dans la hanche totale (1ØØOO).,
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Nous suggérons que le traitement par l’empagliflozine peut augmenter les marqueurs de résorption osseuse urinaire sans augmentation significative du nombre de fractures (2ØØOO).
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Nous suggérons la prudence lorsque la dapagliflozine et la canagliflozine sont utilisées chez certains groupes de patients, car elles peuvent augmenter le risque de fracture (2ØØOO).
Preuves
L’utilisation de la canagliflozine et de la dapagliflozine a été associée à une légère augmentation des taux de phosphate, de magnésium et d’iPTH, sans modification significative des taux de calcium sérique et à une légère diminution des taux de 1,25-dihydroxyvitamine D.,27 Dans une étude randomisée en double aveugle,28 le traitement par la canagliflozine a été associé à une diminution des taux sériques d’estradiol, à une augmentation significative des BRM à 52 semaines de traitement et à une diminution de la DMO totale de la hanche (-0,9% et -1,2% pour la canagliflozine 100 mg et 300 mg respectivement). Les changements observés dans les BRMs et les DMO s’expliquent en partie par la perte de poids observée. Aucun changement significatif n’a été constaté dans les paramètres de résistance osseuse testés.28 Le traitement par la dapagliflozine n’a pas été associé à des modifications significatives des BRMs, de la 25-hydroxyvitamine A (25OHD) ou de la DMO dans les différentes régions analysées.,29 Aucun changement significatif n’a été rapporté dans le calcium sérique, le phosphore, la 25OHD, l’iPTH ou la phosphatase alcaline avec l’empagliflozine, mais la dose de 25 mg a légèrement mais significativement augmenté les niveaux urinaires de réticulations de collagène amino-terminal (NTX).30 En ce qui concerne la DMO, l’utilisation de l’empagliflozine ne semble pas être associée à des modifications cliniquement significatives sur la base des résultats d’une sous-étude de l’essai clinique comparatif avec le glimépiride.30
En ce qui concerne les fractures, le risque peut être accru dans certains sous-groupes de patients, mais les données disponibles sont limitées., Les études de phase IIb/III avec la dapagliflozine n’ont pas montré d’augmentation significative du risque de fracture.31 Cependant, parmi les patients présentant une insuffisance rénale modérée, 9,4% et 6% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et 5 mg respectivement ont subi une fracture pendant le traitement à 104 semaines, tandis que les sujets sous placebo n’ont subi aucune fracture. Après avoir exclu les fractures dans des endroits non ostéoporotiques, 7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont subi des fractures.,32 Dans une méta-analyse récente de neuf essais cliniques, l’utilisation de canagliflozina était liée à une incidence accrue de fractures, principalement chez les sujets participant à l’étude Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (4% de canagliflozine vs 2,6% de placebo), représentant une population âgée présentant un risque cardiovasculaire élevé.33 L’exposition moyenne au médicament était de 85 semaines, et bien que le risque apparaisse dans les premières semaines de traitement, il semble se poursuivre au fil du temps. Enfin, les résultats de l’étude de RÉSULTATS EMPA-REG.,34 et l’analyse des données regroupées de différents essais cliniques ne semble pas suggérer un taux de fracture plus élevé avec l’empagliflozine par rapport au placebo.35
InsulinRecommandations
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Nous suggérons que le traitement par insuline est lié à un risque accru de fractures chez les patients hypoglycémiants et à une incidence accrue de chutes (2ØØOO).
Preuves
Plusieurs études observationnelles ont révélé une relation positive entre le traitement à l’insuline et un plus grand risque de fracture chez les hommes et les femmes atteints de diabète sucré de type 1 et 2.,13-39 Ces données doivent être interprétées avec prudence en raison de la présence d’un biais de prescription, de la plus grande utilisation d’insuline chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et de diabète plus avancé et de la coexistence possible de complications microvasculaires. Cependant, la relation entre le traitement à l’insuline et le risque de fracture se poursuit après ajustement pour différents facteurs confondants, mais on ne peut exclure qu’elle soit due à un risque plus élevé de chute dû à une hypoglycémie, plutôt qu’à un effet de l’insuline elle-même.,40 En revanche, les études d’observation ne confirment pas la relation entre le traitement à l’insuline et les fractures,41 et montrent même une tendance non significative à un nombre inférieur de fractures.2
Conclusion
Le diabète est associé à un plus grand risque de fracture, et les effets sur les os doivent donc être considérés comme un facteur supplémentaire à prendre en compte lors du choix d’un traitement antidiabétique. Ceci est particulièrement pertinent chez les patients atteints de T2DM, chez lesquels différentes options de traitement sont disponibles., Bien que peu de preuves soient disponibles dans certains cas, l’effet sur la DMO et le risque de fracture des traitements antidiabétiques les plus récemment développés, tels que la pioglitazone, les traitements par incrétine et les inhibiteurs de la SGLT2, est mieux défini. À l’exception de la famille des glitazones, on peut affirmer que toutes les autres classes de médicaments antidiabétiques sont raisonnablement sûres pour les os., La prise en compte du risque de fracture associé aux traitements antidiabétiques peut être particulièrement pertinente chez les patients diabétiques qui présentent également d’autres facteurs de risque d’ostéoporose et de fracture tels que l’état post-ménopausique, l’âge avancé et la présence de complications macrovasculaires et microvasculaires chroniques.
Financement
Aucun financement n’a été reçu pour mener cette étude.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas de conflits d’intérêts en ce qui concerne la préparation de cet article.,
Note des auteurs
Cet article est le résumé du document complet, qui peut être consulté sur le site Web de la Société espagnole d’Endocrinologie et de Nutrition.42