Einleitung
Patienten mit Diabetes haben ein erhöhtes Frakturrisiko und es ist daher wichtig, die Wirkung von Antidiabetika auf den Knochen zu verstehen. Empfehlungen wurden auf der Grundlage der Einstufung von Empfehlungen, Bewertung, Entwicklung und Bewertung (GRADE) System gemacht, um die Stärke der Empfehlungen und das Niveau der Beweise zu etablieren., Es wird unterschieden zwischen starken Empfehlungen, ausgedrückt als „Wir empfehlen“ und Nummer 1, und schwachen Empfehlungen, ausgedrückt als „Wir empfehlen“ und Nummer 2. Die Qualität der Beweise wird mit Symbolen ausgedrückt: ØOOO zeigt sehr niedrige Beweise an; ØØOO niedrige Beweise; ØØØO moderate Beweise; und ØØØØ hohe Beweise.
Metforminempfehlungen
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Wir empfehlen die Verwendung von Metformin als Medikament erster Wahl zur Behandlung von T2DM bei Patienten mit Osteoporose (2ØØOO)., Die Behandlung mit Metformin führt zu einem leichten Anstieg der Knochenmineraldichte (BMD) (2ØØOO), und ihre Wirkung auf das Frakturrisiko ist neutral oder vorteilhaft (2ØØOO).
Evidenz
Es liegen nur wenige Studien zu den Wirkungen von Metformin beim Menschen vor. Beobachtungsdaten zeigen eine schützende Wirkung auf das Frakturrisiko mit einem Hazard Ratio (HR) von 0,7 (95% Konfidenzintervall : 95%: 0,6–0,96)1 und einem Odds Ratio (OR) von 0,8 (95% CI: 0,7–0,93).,2 In der A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) gab es nach 4 Jahren Nachbeobachtung keine positiven Auswirkungen von Metformin auf das Frakturrisiko, obwohl die Bildung und Resorptionsmarker nach 12 Monaten nach Behandlungsbeginn abnahmen.3,4 In Bezug auf die Wirkung von Metformin auf die BMD, the Borges et al. study5 fand einen leichten Anstieg der BMD in der Lendenwirbelsäule, der gesamten Hüfte und dem distalen Drittel des Radius bei Patienten, die 80 Wochen lang mit Metformin behandelt wurden.,
Glitazoneempfehlungen
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Wir empfehlen die Anwendung von Glitazonen bei Frauen mit Diabetes und Osteoporose oder mit hohem Frakturrisiko (1ØØØO). Wenn verwendet, empfehlen wir, dass eine solche Verwendung als ein Hauptrisikofaktor für Osteoporose betrachtet wird, wenn das Risiko einer osteoporotischen Fraktur beurteilt wird (1ØØØO).
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Wir empfehlen zu berücksichtigen, dass Glitazone variable Veränderungen der Remodellierungsmarker (BRM) (1ØØØO) verursachen und die BMD der Lendenwirbelsäule, des Oberschenkels und der Blinddarmentzündung verringern (1ØØØØO) und das Risiko für osteoporotische Frakturen verdoppeln, insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren (1ØØØO).,
Evidenz
Daten über die Wirkung von Rosiglitazon auf die BMD sind widersprüchlich (überprüft in Lecka-Czernik6), und eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von 18 Studien zeigte kein konsistentes Muster bei BRM-Veränderungen.7 Glitazone verringern BMD in der Lendenwirbelsäule (Differenz -1,1%; 95% CI: -1,6 bis -0,7), Hüfte insgesamt (-1,0%; 95% CI: -1,4 bis -0,6) und Unterarm (-0,9%; 95% CI: -1,6 bis -0,3). Veränderungen der BMD bleiben ein Jahr nach Absetzen der Behandlung bestehen.7 In Bezug auf das Frakturrisiko haben Beobachtungsstudien einen Anstieg gezeigt (Pioglitazon: ODER 2, 59; 95% CI: 0, 96-7, 01 und Rosiglitazon: ODER 2, 38; 95% CI: 1, 39-4.,09) im Zusammenhang mit dem Alter (größer bei Probanden ab 65 Jahren) und einer längeren Behandlungsdauer. Das Risiko ist bei Frauen und bei Patienten mit früheren Frakturen höher. Ein erhöhtes Risiko wurde auch bei Männern berichtet (Beobachtungsstudien, überprüft in Lecka-Czernik6). Im Gegensatz dazu waren Glitazone in einer Fall-Kontroll–Studie, die in einer asiatischen Bevölkerung durchgeführt wurde, mit einem erhöhten Frakturrisiko verbunden, insbesondere bei Frauen unter 64 Jahren (ODER 1, 74-2, 58).8 In der ERSTEN Studie3 war die Rosiglitazon-Monotherapie mit einer höheren Frakturrate (9, 30% in 5 Jahren) im Vergleich zu Metformin assoziiert (5.,08%) und Glibenclamid (3,47%) (RR 1,81 bzw. Pioglitazon erhöht auch das Frakturrisiko bei Frauen (1,9 versus 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre) (überprüft in Lecka-Czernik6 und McCulloc9). In der Studie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) erhöhte die 10-Anwendung von Glitazonen (74% Rosiglitazon, 13% Pioglitazon) die Frakturrate bei Frauen nur ab einem Jahr (HR ≥2) und das Risiko verringerte sich ab einem Jahr nach Absetzen des Arzneimittels., Eine Metaanalyse11 aus kontrollierten Studien (13.715 Teilnehmer) und Beobachtungsstudien (31.679 Teilnehmer) bestätigten, dass Glitazone das Frakturrisiko verdoppeln, jedoch nur bei Frauen.
Sulfonylharnstoffempfehlungen
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Wir schlagen vor, dass die Behandlung mit Sulfonylharnstoff das Risiko einer Hüftfraktur bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten mit dokumentierter Hypoglykämie (2ØØOO) erhöhen kann. und auch die Häufigkeit von Stürzen bei institutionalisierten Patienten (2ØØOO).,
Evidenz
Eine prospektive, randomisierte Studie berichtete über einen Anstieg der BMD im Zusammenhang mit der Verwendung von Sulfonylharnstoffen (SU), vermittelt durch erhöhte endogene C-Peptid-und Proinsulinspiegel.Andererseits kann ein höheres Risiko für Hypoglykämie die Stürze und das Frakturrisiko erhöhen. In einer Fall-Kontroll-Studie berichteten die Autoren über ein geringeres Risiko für Hüftfrakturen bei Patienten, die mit SU behandelt wurden.2 In einer anderen Fall-Kontroll-Studie mit weniger Fällen gab es keinen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SU und dem Frakturrisiko (ODER 0, 77; 95% CI: 0, 44-1, 37).,13 Die Analyse des Risikos einer Wirbelfraktur zeigte, dass die Behandlung mit SU bei Frauen, nicht jedoch bei Männern ein Schutzfaktor war.13
Eine 2013 durchgeführte systematische Überprüfung ergab, dass keine ausreichenden Beweise dafür vorliegen, dass ein Zusammenhang zwischen der Verwendung von SU und dem Frakturrisiko besteht.14 In einer nachfolgenden Beobachtungsstudie an Patienten mit Diabetes, die älter als 65 Jahre waren, war die Anwendung von SU jedoch mit einem höheren Risiko für Hüftfrakturen (ODER 1, 46; 95% CI: 1, 17-1, 82) sowohl bei Frauen als auch bei Männern verbunden. Das Risiko einer Hüftfraktur ist bei Patienten mit dokumentierter Hypoglykämie höher (ODER 2, 42; 95% CI: 1.,35–4.34).15 Bei institutionalisierten Patienten war der Beginn der Behandlung mit SU nicht mit einem höheren Frakturrisiko verbunden, sondern mit einem höheren Sturzrisiko (HR 1.13; 95% CI: 1.00–1.26).16
GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RAs) und DPP-4-Inhibitorenempfehlungen
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Wir glauben, dass die Verwendung von DPP-4-Inhibitoren das Frakturrisiko nicht verändert (1ØØØO).
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Wir glauben, dass die Behandlung mit GLP-1 RAs (Exenatid, Liraglutid) die BMD (1ØØOO) oder das Frakturrisiko (1ØØØO) nicht beeinflusst.,
Evidenz
In der Studie Saxagliptin Beurteilung der vaskulären Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolyse bei Myokardinfarkt (TIMI), gab es keine Unterschiede im Risiko einer Fraktur zwischen Saxagliptin und Placebo.17 Diese Ergebnisse wurden durch eine Kohortenstudie bestätigt,von der 18 von 2007 bis 2012 durchgeführt wurde und in der keine Unterschiede im Frakturrisiko zwischen Patienten festgestellt wurden, die mit DPP-4–Inhibitoren und Kontrollen behandelt wurden (angepasste HR 0.89; 95% CI: 0.71-1.13)., Die Behandlung mit DPP-4-Hemmern erhöhte das Risiko im Vergleich zu anderen Nicht-Insulin–Antidiabetika nicht (HR 1,03; 95% CI: 0,92-1,15). Wie von den Autoren zugelassen, war die Behandlungsdauer jedoch möglicherweise zu kurz, um den Effekt zu bestimmen.18 Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu denen einer Metaanalyse klinischer Studien19, die eine 40% ige Abnahme des Frakturrisikos bei Anwendern von DPP-4-Inhibitoren im Vergleich zur aktiven Behandlung oder Placebo zeigte., Die Identifizierung von Frakturen als nachteilige Auswirkungen und nicht als primäres Ziel, die geringe Anzahl der Frakturen und die Verwendung verschiedener Komparatoren können die Ergebnisse beeinflusst haben. In einer Populationsstudien20 von Patienten mit T2DM (Durchschnittsalter, 52 Jahre) war die Anwendung von Sitagliptin nicht mit einem höheren Frakturrisiko verbunden, während bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin behandelt wurden, ein höheres Risiko bestand.
Bei 66 Patienten mit T2DM, die mit Metformin behandelt wurden, wirkte sich die 44-wöchige Behandlung mit Exenatid (n=33) oder Insulin Glargin (n=33) nicht auf BMD, BRMs oder calciotrope Hormone aus.,21 Eine Subanalyse von 61 Patienten aus der LEAD – 3-Studie, 22 Es gab keine signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der BMD von Patienten, denen Liraglutid oder Glimepirid nach 104-wöchiger Behandlung verabreicht wurde.
Verschiedene Metaanalysen23, 24 und Kohortenstudien haben bestätigt, dass die Behandlung mit GLP-1 RAs das Frakturrisiko nicht beeinflusst. In einer Kohortenstudie 25 wurde bei Patienten, die mit GLP-1 RAs behandelt wurden, kein geringeres Frakturrisiko beobachtet als bei Patienten, die sie nie erhalten hatten (angepasste HR 0,97; 95% CI: 0,72–1,32). Es wurde auch kein Zusammenhang zwischen dem Risiko eines Versagens und der kumulativen Dosis festgestellt., Diese Ergebnisse wurden in einer anderen Fall-Kontroll-Studie26 bestätigt, in der die Behandlung mit GLP-1 RAs nicht mit einem verringerten Frakturrisiko verbunden war (ODER 1.16; 95% CI: 0.83–1.63). Es wurde auch kein Zusammenhang zwischen der aktuellen Behandlung mit GLP-1 RAs und dem Risiko einer osteoporotischen Fraktur (ODER 0, 78; 95% CI: 0, 44-1, 39) festgestellt.
In der Metaanalyse von Su et al., 24 Die Behandlung mit Liraglutid war mit einer Abnahme des Risikos für Zwischenfrakturen verbunden (Mantel-Haenszel ODER 0.38; 95% CI: 0.17–0.87), während Exenatid mit einem erhöhten Risiko für Zwischenfrakturen assoziiert war (Mantel-Haenszel ODER 2.09; 95% CI: 1.,03–4.21). Den Autoren zufolge könnte die größere Homologie von Liraglutid mit humanem GLP-1 sowie eine längere Halbwertszeit die unterschiedlichen Auswirkungen auf das Frakturrisiko erklären. Die geringe Anzahl der berichteten Frakturen und die kurze Dauer der Studien begrenzen jedoch die Stärke der Schlussfolgerungen.
SGLT2-Inhibitorenempfehlungen
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Wir empfehlen, die Tatsache zu berücksichtigen, dass die Verwendung von Canagliflozin mit einem Anstieg der BRMs und einer leichten Abnahme der BMD in der gesamten Hüfte verbunden ist (1ØØOO).,
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Wir schlagen vor, dass die Behandlung mit Empagliflozin die Knochenresorptionsmarker im Urin erhöhen kann, ohne dass die Anzahl der Frakturen signifikant zunimmt (2ØØOO).
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Vorsicht ist geboten, wenn Dapagliflozin und Canagliflozin bei einigen Patientengruppen angewendet werden, da sie das Frakturrisiko erhöhen können (2ØØOO).
Evidenz
Die Anwendung von Canagliflozin und Dapagliflozin wurde mit einem leichten Anstieg der Phosphat -, Magnesium-und iPTH-Spiegel in Verbindung gebracht, ohne signifikante Veränderungen der Serumcalciumspiegel und eine leichte Abnahme der 1,25-Dihydroxyvitamin D-Spiegel.,27 In einer randomisierten Doppelblindstudie war die 28-Behandlung mit Canagliflozin mit einem verringerten Estradiolspiegel im Serum, einem signifikanten Anstieg des BRMs nach 52-wöchiger Behandlung und einer Abnahme der gesamten BMD der Hüfte verbunden (-0,9% und -1,2% für Canagliflozin 100 mg bzw. Veränderungen in BRMs und BMD werden teilweise durch den beobachteten Gewichtsverlust erklärt. Bei den getesteten Knochenwiderstandsparametern wurden keine signifikanten Veränderungen festgestellt.28 Die Behandlung mit Dapagliflozin war nicht mit signifikanten Veränderungen von BRMs, 25-Hydroxyvitamin A (25OHD) oder BMD in den verschiedenen analysierten Regionen verbunden.,29 Es wurden keine signifikanten Veränderungen bei Serumcalcium, Phosphor, 25OHD, iPTH oder alkalischer Phosphatase mit Empagliflozin berichtet, aber die 25-mg-Dosis erhöhte den Harnspiegel von amino-terminalen Kollagenvernetzungen (NTX) geringfügig, aber signifikant.30 In Bezug auf die BMD scheint die Anwendung von Empagliflozin nicht mit klinisch signifikanten Veränderungen verbunden zu sein, die auf den Ergebnissen einer Substudie der vergleichenden klinischen Studie mit Glimepirid beruhen.30
In Bezug auf Frakturen kann das Risiko in einigen Patientengruppen erhöht sein, es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor., Phase IIb / III-Studien mit Dapagliflozin haben keinen signifikanten Anstieg des Frakturrisikos gezeigt.31 Bei Patienten mit mäßigem Nierenversagen erlitten jedoch 9, 4% und 6% der mit 10 mg Dapagliflozin bzw. 5 mg behandelten Patienten während der Behandlung nach 104 Wochen eine Fraktur, während die Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, keine Frakturen erlitten. Nach dem Ausschluss von Frakturen an nicht typischerweise osteoporotischen Stellen erlitten 7% der Patienten mit Dapagliflozin 10mg Frakturen.,32 In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse von neun klinischen Studien war die Anwendung von Canagliflozina mit einer erhöhten Inzidenz von Frakturen verbunden, hauptsächlich bei Probanden, die an der Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) teilnahmen (4% Canagliflozin vs 2.6% Placebo), was einer älteren Bevölkerung mit hohem kardiovaskulären Risiko entspricht.Die durchschnittliche Arzneimittelexposition betrug 85 Wochen, und obwohl das Risiko in den ersten Behandlungswochen auftritt, scheint es sich im Laufe der Zeit fortzusetzen. Schließlich die Ergebnisse der EMPA-REG-Ergebnisstudie.,34 und die Analyse von gepoolten Daten aus verschiedenen klinischen Studien scheinen keine größere Frakturrate mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo nahezulegen.35
Insulinempfehlungen
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Wir schlagen vor, dass die Insulinbehandlung mit einem erhöhten Risiko für Frakturen bei Patienten mit Hypoglykämie und einer erhöhten Inzidenz von Stürzen zusammenhängt (2ØØOO).
Evidenz
Mehrere Beobachtungsstudien fanden einen positiven Zusammenhang zwischen der Insulinbehandlung und einem höheren Frakturrisiko bei Männern und Frauen mit Typ-1-und 2-Diabetes mellitus.,13-39 Diese Daten sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da verschreibungspflichtige Verzerrungen vorliegen, Insulin bei Patienten mit Nierenversagen und fortgeschrittenem Diabetes häufiger verwendet wird und mikrovaskuläre Komplikationen möglicherweise zusammenleben. Die Beziehung der Insulinbehandlung zum Frakturrisiko setzt sich jedoch nach Anpassung an verschiedene Störfaktoren fort, es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass dies eher auf ein höheres Sturzrisiko aufgrund von Hypoglykämie als auf eine Wirkung von Insulin selbst zurückzuführen ist.,40 Andererseits stützen Beobachtungsstudien den Zusammenhang zwischen Insulinbehandlung und Frakturen nicht,41 und zeigen sogar einen nicht signifikanten Trend zu einer geringeren Anzahl von Frakturen.2
Schlussfolgerung
Diabetes ist mit einem höheren Frakturrisiko verbunden, und die Auswirkungen auf den Knochen sollten daher als zusätzlicher Faktor angesehen werden, der bei der Auswahl einer antidiabetischen Behandlung zu berücksichtigen ist. Dies ist besonders relevant bei Patienten mit T2DM, bei denen verschiedene Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen., Während in einigen Fällen wenig Beweise vorliegen, ist die Wirkung der zuletzt entwickelten Antidiabetika wie Pioglitazon, Inkretintherapien und SGLT2-Inhibitoren auf die BMD und das Frakturrisiko besser definiert. Mit Ausnahme der Glitazon-Familie kann festgestellt werden, dass alle anderen Antidiabetika-Klassen für Knochen einigermaßen sicher sind., Die Berücksichtigung des mit antidiabetischen Behandlungen verbundenen Frakturrisikos kann besonders relevant bei Patienten mit Diabetes sein, bei denen auch andere Risikofaktoren für Osteoporose und Frakturen wie postmenopausaler Zustand, fortgeschrittenes Alter und Vorhandensein chronischer makrovaskulärer und mikrovaskulärer Komplikationen vorliegen.
Finanzierung
Für die Durchführung dieser Studie wurden keine Mittel erhalten.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Bezug auf die Vorbereitung dieses Artikels haben.,
Anmerkung der Autoren
Dieser Artikel ist die Zusammenfassung des vollständigen Dokuments, das auf der Website der Spanischen Gesellschaft für Endokrinologie und Ernährung eingesehen werden kann.42