Introduzione
I pazienti con diabete hanno un aumentato rischio di frattura ed è quindi importante comprendere l’effetto dei farmaci antidiabetici sull’osso. Le raccomandazioni sono state fatte sulla base del sistema di classificazione delle raccomandazioni, valutazione, sviluppo e valutazione (GRADO) per stabilire la forza delle raccomandazioni e il livello di evidenza., Viene fatta una distinzione tra raccomandazioni forti, espresse come “Raccomandiamo” e numero 1, e raccomandazioni deboli, espresse come “Suggeriamo” e numero 2. La qualità delle prove è espressa usando i simboli: ØOOO indica prove molto basse; ØØOO prove basse; ØØØO prove moderate; e ØØØØ prove elevate.
MetforminRecommendations
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Si consiglia l’uso di metformina come farmaco di prima scelta per il trattamento di T2DM in pazienti con osteoporosi (2ØØOO)., Il trattamento con metformina provoca un leggero aumento della densità minerale ossea (BMD) (2ØØOO) e il suo effetto sul rischio di frattura è neutro o benefico (2ØØOO).
Evidenze
Sono disponibili pochi studi sugli effetti della metformina nell’uomo. I dati osservazionali mostrano un effetto protettivo sul rischio di frattura, con un hazard ratio (HR) di 0,7 (intervallo di confidenza al 95%: 95%: 0,6–0,96)1 e un odds ratio (OR) di 0,8 (IC al 95%: 0,7–0,93).,2 Nello studio A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), non sono stati osservati effetti benefici della metformina sul rischio di frattura a 4 anni di follow-up, sebbene i livelli di formazione e i marcatori di riassorbimento siano diminuiti a 12 mesi dall’inizio del trattamento.3,4 Per quanto riguarda l’effetto della metformina sulla BMD, Borges et al. lo studio5 ha rilevato un leggero aumento della BMD nella colonna lombare, nell’anca totale e nel terzo distale di raggio in pazienti trattati con metformina per 80 settimane.,
glitazoniraccomandazioni
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Si consiglia di evitare l’uso di glitazoni nelle donne con diabete e osteoporosi o con alto rischio di frattura (1ØØØO). Se usato, raccomandiamo che tale uso sia considerato come un importante fattore di rischio per l’osteoporosi quando viene valutato il rischio di frattura osteoporotica (1ØØØO).
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Raccomandiamo di considerare che i glitazoni causano cambiamenti variabili nei marcatori di rimodellamento (BRM) (1ØØØO) e diminuzioni della BMD lombare, femorale e appendicolare (1ØØØO) e raddoppiano il rischio di fratture osteoporotiche, specialmente nelle donne in menopausa (1ØØØO).,
Evidenze
I dati sull’effetto di rosiglitazone sulla BMD sono contrastanti (rivisti in Lecka-Czernik6) e una recente meta-analisi di 18 studi non ha mostrato un modello coerente nelle modifiche BRM.7 Glitazones diminuire BMD nella colonna lombare (differenza -1,1%; 95% CI: -1,6 a -0,7), anca totale (-1,0%; 95% CI: -1,4 a -0,6), e avambraccio (-0,9%; 95% CI: -1,6 a -0,3). Le variazioni della BMD persistono un anno dopo la sospensione del trattamento.7 Per quanto riguarda il rischio di frattura, studi osservazionali hanno mostrato aumenti (pioglitazone: OR 2,59; IC al 95%: 0,96-7,01, e rosiglitazone: OR 2,38; IC al 95%: 1,39–4.,09) in relazione all’età (maggiore nei soggetti a partire dai 65 anni di età) e alla durata del trattamento più lunga. Il rischio è maggiore nelle donne e nei soggetti con fratture precedenti. Un aumento del rischio è stato riportato anche negli uomini (studi osservazionali, esaminati in Lecka-Czernik6). Al contrario, in uno studio caso-controllo condotto in una popolazione asiatica, i glitazoni sono stati associati ad un aumentato rischio di frattura, specialmente nelle donne di età inferiore a 64 anni (O 1,74–2,58).8 Nello studio ADOPT3, rosiglitazone in monoterapia è stato associato ad un tasso di fratture più elevato (9,30% in 5 anni) rispetto a metformina (5.,08%) e glibenclamide (3,47%) (RR 1,81 e 2,13 rispettivamente). Pioglitazone aumenta anche il rischio di fratture nelle donne (1,9 contro 1,1 fratture per 100 pazienti-anno) (rivisto in Lecka-Czernik6 e McCulloc9). Nello studio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), 10 l’uso di glitazoni (74% rosiglitazone, 13% pioglitazone) ha aumentato il tasso di fratture nelle donne solo a partire da un anno di utilizzo (HR ≥2) e il rischio è diminuito a partire da un anno dopo la sospensione del farmaco., Una meta-analisi11 di studi controllati (13.715 partecipanti) e studi osservazionali (31.679 partecipanti) ha confermato che i glitazoni raddoppiano il rischio di frattura, ma solo nelle femmine.
sulfoniluree Raccomandazioni
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Suggeriamo che il trattamento con sulfoniluree può aumentare il rischio di frattura dell’anca in pazienti di età superiore ai 65 anni e in soggetti con ipoglicemia documentata (2ØØOO), e anche l’incidenza di cadute in pazienti istituzionalizzati (2ØØOO).,
Evidence
Uno studio prospettico randomizzato ha riportato un aumento della BMD correlato all’uso di sulfoniluree (SU), mediato da un aumento dei livelli endogeni di C-peptide e proinsulina.12 D’altra parte, un rischio più elevato di ipoglicemia può aumentare le cadute e il rischio di frattura. In uno studio caso-controllo, gli autori hanno riportato un minor rischio di frattura dell’anca nei pazienti trattati con SU.2 In un altro studio caso-controllo con meno casi, non c’è stata associazione tra trattamento con SU e rischio di frattura (O 0,77; IC al 95%: 0,44–1,37).,L ‘ analisi del rischio di fratture vertebrali ha mostrato che il trattamento con SU era un fattore protettivo nelle femmine ma non negli uomini.13
Una revisione sistematica condotta nel 2013 ha concluso che non sono disponibili prove adeguate per affermare che esiste una relazione tra l’uso di SU e il rischio di frattura.Tuttavia, in un successivo studio osservazionale in pazienti con diabete di età superiore a 65 anni, l’uso di SU è stato associato a un rischio maggiore di frattura dell’anca (O 1,46; IC al 95%: 1,17–1,82) sia nelle femmine che negli uomini. Il rischio di frattura dell’anca è più elevato nei pazienti con ipoglicemia documentata (O 2,42; IC al 95%: 1.,35–4.34).Nei pazienti istituzionalizzati, l’inizio del trattamento con SU non è stato associato a un rischio maggiore di frattura, ma è stato correlato a un rischio maggiore di caduta (HR 1,13; IC al 95%: 1,00–1,26).16
Agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1 RAs) e inibitori DPP-4raccomandazioni
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Pensiamo che l’uso di inibitori DPP-4 non modifichi il rischio di frattura (1ØØØO).
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Riteniamo che il trattamento con GLP-1 RAs (exenatide, liraglutide) non influenzi la BMD (1ØØOO) o il rischio di frattura (1ØØØO).,
Evidenza
Nello studio Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in Myocardial Infarto (TIMI), non ci sono state differenze nel rischio di frattura tra saxagliptin e placebo.17 Questi risultati sono stati confermati da uno studio di coorte, 18 condotto dal 2007 al 2012, che non ha rilevato differenze nel rischio di frattura tra pazienti trattati con inibitori della DPP-4 e controlli (HR aggiustato 0,89; IC al 95%: 0,71–1,13)., Il trattamento con inibitori della DPP-4 non ha aumentato il rischio rispetto ad altre terapie antidiabetiche non insuliniche (HR 1,03; IC al 95%: 0,92-1,15). Tuttavia, come ammesso dagli autori, la durata del trattamento potrebbe essere stata troppo breve per determinare l’effetto.18 Questi risultati sono in contrasto con quelli di una meta-analisi di studi clinici19 che ha mostrato una diminuzione del 40% del rischio di frattura negli utilizzatori di inibitori della DPP-4 rispetto al trattamento attivo o al placebo., L’identificazione delle fratture come effetti avversi piuttosto che come obiettivo primario, il basso numero di fratture osservate e l’uso di diversi comparatori possono aver influenzato i risultati. In uno studio di popolazione20 di pazienti con T2DM (età media, 52 anni), l’uso di sitagliptin non è stato correlato a un rischio maggiore di frattura, mentre un rischio maggiore è stato osservato nei pazienti trattati con sulfoniluree o insulina.
In 66 pazienti con T2DM trattati con metformina, il trattamento con exenatide (n=33) o insulina glargine (n=33) per 44 settimane non ha influenzato la BMD, la BRMs o gli ormoni calciotropici.,21 Una subanalisi di 61 pazienti dallo studio LEAD 3, 22 non ci sono state variazioni significative rispetto al basale nella BMD dei pazienti trattati con liraglutide o glimepiride dopo 104 settimane di trattamento.
Diverse meta-analisi23,24 e studi di coorte hanno confermato che il trattamento con GLP-1 RAs non influenza il rischio di frattura. In uno studio di coorte, 25 non è stato osservato un rischio più basso di frattura nei pazienti trattati con RAS GLP-1 rispetto a quelli che non li avevano mai ricevuti (HR aggiustato 0,97; IC al 95%: 0,72–1,32). Non è stata osservata alcuna relazione tra rischio di fallimento e dose cumulativa., Questi risultati sono stati confermati in un altro studio caso-controllo26 in cui il trattamento con GLP-1 RAs non è stato associato a un ridotto rischio di frattura (OR 1,16; IC al 95%: 0,83–1,63). Non è stata inoltre osservata alcuna relazione tra l’attuale trattamento con RAs GLP-1 e il rischio di frattura osteoporotica (OR 0,78; IC al 95%: 0,44–1,39).
Nella meta-analisi di Su et al., 24 il trattamento con liraglutide è stato associato ad una diminuzione del rischio di fratture accidentali (Mantel-Haenszel O 0,38; IC al 95%: 0,17–0,87), mentre exenatide è stato associato ad un aumentato rischio di fratture accidentali (Mantel-Haenszel O 2,09; IC al 95%: 1.,03–4.21). Secondo gli autori, la maggiore omologia di liraglutide con GLP-1 umano, così come un’emivita più lunga, potrebbero spiegare i diversi effetti sul rischio di frattura. Tuttavia, il basso numero di fratture riportate e la breve durata degli studi limitano la forza delle conclusioni.
Inibitori SGLT2RACCOMANDAZIONI
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Si consiglia di considerare il fatto che l’uso di canagliflozin è associato ad un aumento della BRMs e ad una leggera diminuzione della BMD nell’anca totale (1ØØOO).,
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Suggeriamo che il trattamento con empagliflozin può aumentare i marcatori di riassorbimento osseo urinario senza un aumento significativo del numero di fratture (2ØØOO).
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Suggeriamo cautela quando dapagliflozin e canagliflozin sono usati in alcuni gruppi di pazienti, perché possono aumentare il rischio di frattura (2ØØOO).
Evidenze
L’uso di canagliflozin e dapagliflozin è stato correlato ad un lieve aumento dei livelli di fosfato, magnesio e iPTH, senza variazioni significative nei livelli di calcio sierico e una leggera diminuzione dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D.,27 In uno studio randomizzato, in doppio cieco, 28 il trattamento con canagliflozin è stato associato ad una diminuzione dei livelli sierici di estradiolo, ad un aumento significativo della BRMs a 52 settimane di trattamento e ad una diminuzione della BMD totale dell’anca (-0,9% e -1,2% rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg). I cambiamenti osservati in BRMS e BMD sono in parte spiegati dalla perdita di peso osservata. Non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nei parametri di resistenza ossea testati.Il trattamento con dapagliflozin non è stato associato a variazioni significative della BRMs, della 25-idrossivitamina A (25OHD) o della BMD nelle diverse regioni analizzate.,29 Non sono stati riportati cambiamenti significativi nel calcio sierico, nel fosforo, nella 25OHD, nell’iPTH o nella fosfatasi alcalina con empagliflozin, ma la dose di 25 mg ha aumentato leggermente ma significativamente i livelli urinari dei legami crociati del collagene amino-terminale (NTX).Per quanto riguarda la BMD, l’uso di empagliflozin non sembra essere associato a cambiamenti clinicamente significativi sulla base dei risultati di un sottostudio dello studio clinico comparativo con glimepiride.Per quanto riguarda le fratture, il rischio può aumentare in alcuni sottogruppi di pazienti, ma sono disponibili dati limitati., Gli studi di fase IIb / III con dapagliflozin non hanno mostrato un aumento significativo del rischio di frattura.Tuttavia, tra i pazienti con insufficienza renale moderata, il 9,4% e il 6% dei pazienti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e 5 mg hanno riportato una frattura durante il trattamento a 104 settimane, mentre i soggetti trattati con placebo non hanno riportato fratture. Dopo aver escluso fratture in sedi non tipicamente osteoporotiche, il 7% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg ha riportato fratture.,In una recente meta-analisi di nove studi clinici, l’uso di canagliflozina è stato correlato ad un aumento dell’incidenza di fratture, principalmente in soggetti partecipanti allo studio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (Canagliflozin 4% vs 2,6% placebo), che rappresenta una popolazione anziana con alto rischio cardiovascolare.L’esposizione media al farmaco è stata di 85 settimane e, sebbene il rischio compaia nelle prime settimane di trattamento, sembra continuare nel tempo. Infine, i risultati dello studio EMPA-REG OUTCOME.,34 e l’analisi dei dati aggregati provenienti da diversi studi clinici non sembra suggerire un tasso di fratture maggiore con empagliflozin rispetto al placebo.35
Insulinaraccomandazioni
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Suggeriamo che il trattamento con insulina sia correlato ad un aumentato rischio di fratture in pazienti con ipoglicemia e ad una maggiore incidenza di cadute (2ØØOO).
Evidenze
Diversi studi osservazionali hanno trovato una relazione positiva tra il trattamento con insulina e un maggiore rischio di frattura sia nei maschi che nelle femmine con diabete mellito di tipo 1 e 2.,13-39 Questi dati devono essere interpretati con cautela a causa della presenza di bias di prescrizione, del maggiore uso di insulina in pazienti con insufficienza renale e diabete più avanzato e della possibile coesistenza di complicanze microvascolari. Tuttavia, la relazione tra il trattamento con insulina e il rischio di frattura continua dopo l’aggiustamento per diversi fattori confondenti, ma non si può escludere che sia dovuto a un maggiore rischio di caduta a causa dell’ipoglicemia, piuttosto che ad un effetto dell’insulina stessa.,40 D’altra parte,gli studi osservazionali non supportano la relazione tra il trattamento con insulina e le fratture, 41 e mostrano anche una tendenza non significativa a un numero inferiore di fratture.2
Conclusione
Il diabete è associato ad un maggior rischio di frattura e gli effetti sulle ossa devono quindi essere considerati un fattore aggiuntivo da prendere in considerazione quando si sceglie un trattamento antidiabetico. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti con T2DM, in cui sono disponibili diverse opzioni di trattamento., Sebbene in alcuni casi siano disponibili poche evidenze, l’effetto sulla BMD e il rischio di frattura delle terapie antidiabetiche più recentemente sviluppate, come pioglitazone, le terapie incretine e gli inibitori di SGLT2, è meglio definito. Fatta eccezione per la famiglia glitazone, si può affermare che tutte le altre classi di farmaci antidiabetici sono ragionevolmente sicure per l’osso., La considerazione del rischio di frattura associato ai trattamenti antidiabetici può essere particolarmente rilevante nei pazienti con diabete che hanno anche altri fattori di rischio per l’osteoporosi e la frattura come lo stato postmenopausale, l’età avanzata e la presenza di complicanze macrovascolari e microvascolari croniche.
Finanziamento
Non è stato ricevuto alcun finanziamento per condurre questo studio.
Conflitti di interesse
Gli autori affermano di non avere conflitti di interesse in relazione alla preparazione di questo articolo.,
Nota degli autori
Questo articolo è la sintesi del documento completo, che può essere consultato sul sito web della Società Spagnola di Endocrinologia e Nutrizione.42