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Von Samuel Mckenzie, BScReviewed von Dr. Liji Thomas, MD
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- DNA-Replikation
- telomerverkürzung
- Telomer-Forschung
die Telomere sind wichtige Teile des Chromosoms, die handeln, um Sie zu schützen und sicherzustellen, DNA-Replikation durchgeführt wird, effektiv. Mutationen und Defekte mit Telomeren können eine Vielzahl von gesundheitlichen Komplikationen verursachen. Die Forscher zielen jedoch darauf ab, Telomere als therapeutische Ziele für die Behandlung einiger dieser Komplikationen zu verwenden.,
Telomere sind Schutzkappen am Ende der Chromosomen. Bildnachweis: Fancy Tapis /DNA-Replikation
Die DNA-Replikation ist der grundlegendste Prozess im Zellzyklus aller lebenden Organismen. Es ist verantwortlich für die Herstellung von zwei Kopien des Genoms vor der Zellteilung, die dafür sorgt, dass neue Zellen hergestellt werden können.
Die DNA-Replikation beginnt an bestimmten Stellen innerhalb des Genoms, die als DNA-Replikationsursprünge bezeichnet werden. In Eukaryoten enthält dieser Replikationsursprung eine Bindungsstelle für den Origin Recognition Complex (ORC), der den Prozess der DNA-Replikation startet.,
Die Bindung bestimmter Proteine an den ORC erleichtert die weitere Proteinzusammensetzung, um die Bildung der Replikationsgabel zu initiieren. Die Replikationsgabel beginnt, die DNA abzuwickeln, wodurch DNA-Polymerasen an den führenden Strang binden können. DNA-Polymerase synthetisiert kontinuierlich neue DNA entlang dieses Strangs, wie es abgewickelt wird.
Telomerase telomere verlängert. Bildnachweis: Designua /Da DNA-Polymerasen nur in 5′ bis 3′ Richtung entlang der DNA wirken,wird der verzögerte Strang nicht wie der führende Strang repliziert., Daher sind für den verzögerten Strang kurze RNA-Primer an die DNA gebunden, die an DNA-Polymerasen binden können.
Diese Primer werden zu Okazaki-Fragmenten erweitert. Die DNA-Replikation entlang des verzögerten Strangs erfolgt in Abschnitten von Okazaki-Fragmenten, die durch DNA-Ligasen miteinander verbunden sind. Der Prozess der DNA-Replikation findet auf beiden Strängen der abgewickelten DNA statt, bis zwei ganze Kopien gemacht werden. Danach beginnt der Rest des Zellzyklus, der sicherstellt, dass die beiden Kopien in zwei einzelne Tochterzellen getrennt sind.
DNA-Replikation., Bildnachweis: Designua /Viele DNA-Replikationsursprünge existieren in der DNA; Daher erfolgt die Replikation an vielen Stellen gleichzeitig. Replikationsgabeln treffen sich und enden an vielen Stellen im Chromosom. Die DNA-Replikation kann aufgrund der linearen Natur der Chromosomen das Ende des Chromosoms nicht erreichen. Infolgedessen geht DNA bei jeder Replikation verloren.
Telomere sind sich wiederholende DNA-Regionen am Ende des Chromosoms, die den Verlust von Genen aufgrund der Verkürzung der Chromosomen verhindern. Telomere verkürzen sich jedoch auch natürlich mit jedem Satz der DNA-Replikation.,
Telomerverkürzung
Die Rolle von Telomeren besteht darin, das Ende des Chromosoms vor einer Verschlechterung oder Verschmelzung mit anderen nahe gelegenen Chromosomen zu schützen. Wie oben erläutert, verkürzen sich die Telomere; Geben Sie ihnen eine bestimmte Anzahl von Zeiten, die sie verkürzen können, bevor die Zelle nicht mehr geteilt werden kann. Dies wird als „Hayflick-Limit“bezeichnet.
Die Verkürzung der Telomere ist direkt mit der Alterung lebender Organismen verbunden. Telomerverkürzung kann auch andere gesundheitliche Komplikationen verursachen, einschließlich kardiovaskulärer und neurologischer Erkrankungen., Die Forschung hat gezeigt, dass Telomere eine Rolle bei der Entwicklung und Progression von Kardiomyopathien beim Menschen spielen.
Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Studie kamen zu dem Schluss, dass Herzinsuffizienz-Patienten im Vergleich zu Personen ohne Herzinsuffizienz auf eine erhöhte Telomerverkürzung in ihren Kardiomyozyten stoßen. Der Grund dafür ist nicht gut verstanden, da Kardiomyozyten postmitotische Zellen sind, die keiner Replikation unterzogen werden.
Zellseneszenz ist der Prozess, der die Fähigkeit einer Zelle zur Proliferation deaktiviert, was normalerweise irreversibel ist., Seneszierende Zellen haben einen bestimmten Satz von Eigenschaften, die verwendet werden können, um sie von nicht-seneszierenden Zellen zu unterscheiden. Die Telomerverkürzung kann als Marker für die Zellseneszenz verwendet werden, die die Grundlage der Telomeralterungstheorie bildet. Nach einer bestimmten Anzahl von Replikationen wird die Hayflick-Grenze der Telomerverkürzung erreicht, was zu Zellzyklusstillstand, Zellseneszenz und Apoptose führt. Dies geschieht zum Schutz vor den Folgen einer Telomerfunktionsstörung.
Telomerase
Telomerase ist das Enzym, das für die Verlängerung von Telomeren verantwortlich ist., Dies erhöht die Zeit, die die Chromosomen einer Zelle benötigen, um die Hayflick-Grenze zu erreichen. Aus diesem Grund beeinflusst die Telomeraseaktivität die Zellalterung und ist mit der Entwicklung von Krebs verbunden.
Jüngste Studien zielen darauf ab, das Potenzial der Telomerase als therapeutisches Ziel zu bewerten, um die Wirkung der Telomerverkürzung zu verringern und das Risiko bestimmter Krebsarten zu verringern. Telomerase kann onkogene Eigenschaften besitzen; veranschaulicht durch die Assoziationen zwischen der Entwicklung bestimmter Krebsarten (z. B. Urothelkarzinome) und Mutationen im Telomerase-Promotor. ,
Diese Mutationen können zu ungewöhnlich hohen Konzentrationen der Telomerase-katalytischen Untereinheit führen; Telomerase-Reverse-Transkriptase (TERT). Aufgrund dieser Eigenschaften könnte die pharmakologisch hemmende Telomerase eine therapeutische Option gegen bestimmte Krebsarten sein., Die Hemmung der Telomerase kann erfolgen durch:
- Direktes Targeting der hTERT-Komponente der Telomerase
- Direktes Targeting der TERC-Komponente der Telomerase
- Unter Verwendung von Immuntherapien zur Targeting-Telomerase
- Unbeabsichtigte Off-Target-Nebenwirkungen einer Chemotherapie, die auf Telomerase abzielt
Die Manipulation der Telomerase kann auch zur Verbesserung der Symptome bestimmter kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden., Die Seneszenz verschiedener kardiovaskulärer Zellen, insbesondere Endothelzellen (ECs) und glatter Gefäßmuskelzellen (VSMCs), spielt eine Rolle bei der Entwicklung vaskulärer Läsionen, was zur Entwicklung atherosklerotischer Plaques führt.
Studien haben gezeigt, dass die Regulierung der Telomerase die Seneszenz von Gefäßzellen, die ihre Funktion wiederherstellen können, reduzieren und sogar umkehren kann. Die Aktivierung von TERT reduziert die proliferation und Hypoxie von VSMCs, es erhöht auch Antioxidantien und anti-alternden-Aktivität in ECs. Alle diese Veränderungen führen zu einer Verringerung der Atherosklerose.,
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Geschrieben von
Samuel Mckenzie
Sam hat an der University of Manchester mit einem Master-Abschluss B.Sc. (Hons) in Biomedizinischen Wissenschaften. Er hat Erfahrung in einer breiten Palette von biowissenschaftlichen Themen, einschließlich; Biochemie, Molekularbiologie, Anatomie und Physiologie, Entwicklungsbiologie, Zellbiologie, Immunologie, Neurologie und Genetik.,
Zuletzt aktualisiert Mai 22, 2019Zitate