OSS Pharm. 2010;35(8):HS2-HS4.
Meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) er en av de ledende årsakene til både helse– og samfunnet-infeksjoner ervervet.1,2 Infeksjoner forårsaket av MRSA er forbundet med en høy risiko for sykelighet og dødelighet, og som fører til høy helsevesenet koster.3-5 forekomsten av MRSA-infeksjoner i Usa har steget jevnt de siste årene fra 22% i 1995 til 60% i 2003.,6 Helse–forbundet MRSA (HA-MRSA) er relatert til sykehus og langsiktig omsorg fasiliteter, og er vanlig hos pasienter med langvarig sykehusinnleggelse, forbi antimikrobielle bruk, liggesår sår, dialyse, iboende katetre, enteral næring, eller historie IV narkotika misbruk.7,8 I de siste årene har det imidlertid vært en økning i en ny stamme av MRSA kalt community-forbundet MRSA (CA-MRSA)., Dette ser ut til å være kjøpt i poliklinisk, og overføring gjennom et tett fysisk kontakt, for eksempel i barnehager, Indisk reservasjoner, og fengsler og blant idrettsutøvere, militært personell, og menn som har sex med menn.7,9,10
Skille MRSA-Stammer
Flere rapporter har avdekket forskjeller mellom HA-MRSA og CA-MRSA-stammer, inkludert tilstedeværelse av ulike genotypes mellom to stammer. CA-MRSA er utsatt for flere ikke-betalaktamantibiotika, mens CA-MRSA-stammer er ikke., CA-MRSA-stammer er mer sannsynlig til å kode visse smittsomme faktorer som har vært assosiert med alvorlig lungebetennelse (spesielt hos barn) og hud og bløtvev infeksjoner hos voksne.8,11,12 CDC har etablert kriterier for å skille CA-MRSA fra HA-MRSA. Disse retningslinjene omfatter isolere en positiv MRSA kultur innen 48 timer etter at en pasient er opptak til sykehuset. For å bli vurdert CA-MRSA, må pasienten ikke har noen av de følgende: de siste sykehusinnleggelse; opptak til et sykehjem, hospits, eller dyktige sykepleie anlegg; dialyse, eller nylig kirurgi., Pasienten må også ikke har noen iboende katetre eller annet medisinsk utstyr.13
Behandling av CA-MRSA
CDC anbefaler at ledelsen og forebygging av utbrudd av CA-MRSA inkluderer dekker infeksjoner som produserer pus, vaske hendene ofte, ikke dele personlige elementer, vask skitne sengetøy og klær med varmt vann og tørking av klær i en varm tørketrommel forhold til lufttørking.13 For huden abscesser, behandling omfatter snitt og drenering av abscesser med eller uten systemisk antibiotika, avhengig av alvorlighetsgraden av infeksjonen.,14
Behandling av CA-MRSA vanligvis inkluderer bruk av agenter som clindamycin, tetracykliner, og trimetoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX). Antibiotika rifampicin bør aldri brukes som monoterapi for behandling av MRSA. Motstand utvikler seg raskt med rifampicin monoterapi, men når det brukes i kombinasjon med andre anti-MRSA agent, det kan utrydde organismer fra transportøren nettsteder mer effektivt.15 De nevnte antibiotika er vanligvis forsvarlig behandlingstilbud hos pasienter behandlet på en poliklinisk basis., I alvorlige infeksjoner som krever sykehusinnleggelse, IV antibiotika inkludert vankomycin, linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomycin, tigecycline, og telavancin er aktuelle behandlinger som kan brukes (TABELL 1).
Selv om clindamycin (Cleocin) kan brukes for CA-MRSA, motstanden har vært rapportert å være opp til 19% hos pasienter behandlet med det. Dermed pasienter behandlet med clindamycin må overvåkes nøyere for utvikling av selv-indusert motstand.,16 Clindamycin har også vært assosiert med utvikling av Clostridium difficile infeksjoner, begrense sin bruk over en lengre periode.17
TMP-SMX (Bactrim) kan betraktes som et alternativ til vancomycin terapi i noen tilfeller av MRSA-infeksjoner. Men, som med clindamycin, det har vært rapporter om feil behandling. Denne behandlingen har også begrenset bruk på grunn av den høye forekomsten av sulfonamide allergier, som havebeen rapportert å forekomme hos opp til 10% av befolkningen.,18
Minocycline (Minocin) og doxycycline (Vibramycin) er tetracyklin antibiotika som har vært brukt til behandling av MRSA. Disse agentene har bare begrensede data på bruk i MRSA, men klinisk suksess har vært rapportert.19
Behandling av HA-MRSA
Parenteral antibiotika betraktes som gull-standarden for behandling av HA-MRSA. For flere tiår, er det glycopeptide antibiotikum vancomycin har vært mye brukt.
Vancomycin (Vancocin) hemmer cellevegg syntese, men det har tregere bakteriedrepende aktivitet in vitro., Med sin overforbruk, det har vært rapporter om redusert susceptibilities og fremveksten av vankomycin heteroresistance i S aureus.20,21 økningen i en subpopulasjon av S aureus med minste hemmende konsentrasjon (MIC) av >2 mcg/mL til vankomycin (referert til som MIC creep) er forbundet med både microbiologic og klinisk hjertesvikt. Den Nasjonale Komiteen for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) har foreslått nye stoppunkter for vankomycin—endre MIC for «utsatt» fra ≤4 mcg/mL ≤2 mcg/mL.,22 begrunnelsen for dette forslaget er blant annet basert på anekdotiske kliniske observasjoner av behandlingen feil under behandling med standard doser av vankomycin i pasienter med MIC 4 mcg/mL. I tillegg, gjennom høyere nivåer (dvs., gjennom nivåer av 15-20 mcg/mL) kan være nødvendig for alvorlige infeksjoner som lungebetennelse og osteomyelitt på grunn av dårlig vev penetrasjon av vankomycin. Det har vært noen anekdotiske rapporter om mulige nephrotoxicity forbundet med disse høye gjennom nivåer.,
Jeffres et al presentert et sammendrag på 2006-Interscience Konferanse om Antimikrobielle Midler og Kjemoterapi (ICAAC) som vurderes risikoen for nephrotoxicity med høyere vancomycin gjennom nivåer.23 I sin studie, hvor de rapporterte om en 30% risiko for nephrotoxicity (definert som en økning på 0,5 mg/dL eller 50% økning av serum kreatinin fra baseline) hos pasienter med vankomycin gjennom nivåer av 315 mcg/mL, sammenlignet med 13% hos pasienter med gjennom nivåer <15 mcg/mL.23 Noen pasientpopulasjonen er på et høyere risiko for utvikling av vankomycin-indusert nephro-toksisitet., Disse inkluderer kjente risikofaktorer som for eksempel eldre alder, være kritisk syke, har lavere nedsatt funksjon, og samtidig bruk av andre nephrotoxic agenter som aminoglykosider. Alle disse faktorene har ført til en økning i behovet for og bruken av den nye agenter.
Linezolid (Zyvox) er den første oxazolidinone godkjent for behandling av hud og bløtvevet infeksjoner, bakterier, og samfunnet og nosokomiale lungebetennelse forårsaket av MRSA.24 Det hemmer initiering av protein syntese på 50-tallet ribosomet, men i motsetning til de fleste andre rusmidler, det er en bakteriostatisk agent., Fordeler ved bruk inkluderer tilgjengeligheten av en muntlig formulering som har god biotilgjengelighet egenskaper, med ingen dosejustering er angitt i pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert dem som får nyreerstattende terapi. En begrensende faktor til sitt bruk, spesielt for utvidet varighet av behandlingen, er myelosuppression blant pasienter som fikk linezolid for mer enn 14 dager.24,25 Selv om tilgjengelig som en muntlig formulering, det er ikke brukt så mye i poliklinisk på grunn av kostnadene., Det er heller ikke dekket under mange forsikringer, slik at pasienter kan ha behov for å bruke produsentens pasient assistanse programmer.
Daptomycin (Cubicin), en lipopeptide antibiotikum med rask bakteriedrepende aktivitet, er godkjent for behandling av kompliserte hud-og bløtvev infeksjoner, samt bakterier forårsaket av MRSA.26 virkningsmekanismen innebærer depolarization av bakterielle cellevegg. Bivirkninger av daptomycin inkluderer forhøyet kreatin kinase (CK) og rabdomyolyse, spesielt hos pasienter som tar samtidig bruk av HMG-CoA reduktase hemmere (statiner)., Derfor, ukentlig CK-nivåer må trekkes mens en pasient mottar daptomycin. Det må også bemerkes at det har vært rapportert tilfeller av MRSA motstand mot daptomycin, spesielt med langvarig bruk og hos pasienter med tidligere eksponering for vankomycin.26-28 Daptomycin bør ikke brukes til behandling av MRSA lungebetennelse fordi aktiviteten er hemmet av pulmonal tensider.
Quinupristin-dalfopristin (Synercid) er en streptogramin som har aktivitet mot MRSA., Selv om det ikke er godkjent av FDA for bruk i MRSA-infeksjoner, det er brukt i hud og bløtvev infeksjoner hos pasienter som er intolerante til eller unnlater vancomycin terapi. Fordi denne behandlingen har vært dårlig tolerert av pasientene, bruken er begrenset i klinisk praksis.29 Noen av de store bivirkninger inkluderer hyperbilirubinemia, myalgias, og arthralgias. Basert på disse faktorene, denne agenten er brukt bare som en siste utvei når pasienter har mislyktes eller ikke kan tolerere andre agenter.,
Nyere Behandlingsformer
Tigecycline (Tygacil) er den første bakteriostatisk agent i glycylcycline klassen av antibiotika (et syntetisk derivat av tetracyclin). Det er indisert for behandling av kompliserte hud og huden struktur infeksjoner (cSSSI), komplisert, intra-abdominal infeksjoner, og for samfunnet-ervervet lungebetennelse forårsaket av MRSA.30 Tigecycline bør ikke rutinemessig brukes for bakterier på grunn av bekymringer om å oppnå utilstrekkelig serum nivåer., Fordi tigecycline er et bredt spekter antibiotika, bruken bør begrenses til alvorlige og livstruende infeksjoner hos pasienter innlagt på sykehus.
Telavancin (Vibativ) er det nyeste stoffet for å være FDA godkjent for behandling av MRSA-infeksjoner.31 Det er en lipoglycopeptide lik vankomycin, selv om virkningsmekanismen er forskjellig. Telavancin forstyrrer cellemembranen permeabilitet av depolarization av plasma membran, øke permeabiliteten og lekkasje av mobilnettet adenosin trifosfat og kalium (K+)., Timingen av disse endringene korrelerer med rask, konsentrasjon-avhengige tap av bakterielle levedyktighet, noe som tyder på at den tidlige bakteriedrepende aktivitet av telavancin resultater fra spredning av cellemembranen potensial og en økning i membranen permeabilitet.
Kliniske studier har vist at telavancin er ikke dårligere enn vankomycin i behandling av cSSSI.32,33 En fordel telavancin har over vankomycin er en gang daglig dosering og ingen behov for overvåking av stoffet nivåer. Men, som vankomycin, dosen må justeres i pasienter med nedsatt nyrefunksjon.,31 nyrefunksjon må overvåkes under og etter opphør av terapi hos alle pasienter. Telavancin er forbundet med QTc forlengelse og må brukes med forsiktighet hos pasienter som bruker medisiner som kan også forlenge QTc. I kliniske studier å sammenligne telavancin med vankomycin, bivirkninger rapportert i mer enn 10% av pasienter behandlet med telavancin inkludert smaksforstyrrelser, kvalme, oppkast, og skummende urin.31 Alvorlige bivirkninger ble rapportert i 7% av pasienter behandlet med telavancin og som oftest inkludert nedsatt, luftveier, eller kardiale hendelser., Det er en svart boks advarsel om fosterets risiko forbundet med telavancin bruk, og derfor er kvinner i fertil alder må ha et serum graviditetstest før du begynner telavancin.31
Ceftobiprole (Zeftera) er den første cephalosporin med bakteriedrepende aktivitet mot MRSA. Dens antibakterielle aktiviteten omfatter hemme penicillin-bindende proteiner som er involvert i celleveggen syntese. I kliniske studier, det var like effektive som de kombinasjon av vankomycin og ceftazidim i behandling av cSSSI.,34 Det er generelt godt tolerert, med viktigste uønskede stoffet hendelser, inkludert kvalme og smaksforstyrrelser. Ceftobiprole er foreløpig ikke godkjent for bruk i USA, og selv om det var som tidligere er godkjent for bruk i Canada, produsenten avviklet salget av stoffet som av April 16, 2010.35 Dette ble følgende anbefalinger fra tilsynsmyndighetene i Europa (European Committee for Medicinal Products for Human Use) og AMERIKANSKE (FDA) om ikke å godkjenne stoffet., Selv om fase III resultat foreslått utbytte av ceftobiprole, det var bekymret for integriteten til disse resultatene fra denne undersøkelsen på grunn av fikling med kliniske data fra noen av studien steder. Med denne siste utviklingen, fremtidige ceftobiprole bruk i det AMERIKANSKE markedet er fortsatt tvilsom.
Konklusjon
Med fremveksten av CA-MRSA så vel som hetero-resistente MRSA, er det viktig at farmasøyter bli kjent med alle midler tilgjengelig for behandling av MRSA-infeksjoner. Det er også viktig å velge riktig antimikrobielt middel for infeksjonen blir behandlet., I tillegg, agenter med et bredere spekter av aktivitet (f.eks., tigecycline) bør reserveres for svært alvorlige infeksjoner og i innstillingen av multipathogen infeksjoner. Det er også av største betydning for å reservere den nye agenter for mer alvorlige infeksjoner for å minimere utviklingen av motstand.
1. Boucher HW, Corey GR. Epidemiologi av meticillin-resistente Staphylococcus aureus. Clin Infisere Dis.
2. Styers D, Sheehan DJ, Hogan ‘ S, et al., Laboratorie-basert overvåking av gjeldende antimikrobiell resistens mønstre og trender blant Staphylococcus aureus: 2005 status i Usa. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2006;5:2.
3. Chien JW, Kucia ML, Salata RA. Bruk av linezolid, en oxazolidinone, i behandlingen av multidrug-resistant gram-positiv bakterie-infeksjoner. Clin Infisere Dis. 2000;30:146-151.
4. Soriano En, Martinez JA, Mensa J, et al. Patogene betydning av meticillin-motstand for pasienter med Staphylococcus aureus bakterier. Clin Infisere Dis. 2000;30:368-673.
5. Graffunder EM, Venezia RA., Risikofaktorer forbundet med nosokomiale meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) infeksjon inkludert tidligere bruk av antimikrobielle midler. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005.
6. Klevens RM, Edwards JR, Tenover FC, et al. Endringer i epidemiologien av meticillin-resistente Staphylococcus aureus i intensivavdelinger i AMERIKANSKE sykehus, 1992-2003. Clin Infisere Dis.
7. Levine DP, Cushing RD, Jui J, Brun WJ. Samfunnet kjøpte meticillin-resistente Staphylococcus aureus endokarditt i Detroit Medisinske Senter. Ann Intern Med. 1982;97:330-338.
– 8., Lodise TP Jr, McKinnon PS, Rybak M. Prediktiv modell for å identifisere pasienter med Staphylococcus aureus bakterier i fare for meticillin motstand. Infisere Kontroll Hosp Epidemiol. 2003;24:655-661.
9. Kongen MD, Humphrey ‘ BJ, Wang YF, et al. Fremveksten av samfunnet-ervervet meticillin-resistente Staphylococcus aureus, USA 300 klone som den dominerende årsak til huden og mykt vev infeksjoner. Ann Intern Med. 2006;144:309-317.
10. Centers for Sykdom Kontroll og Forebygging., Meticillin-resistente Staphylococcus aureus-infeksjoner blant konkurranseidrett deltakere—Colorado, Indiana, Pennsylvania, og Los Angeles County, 2000-2003. MMWR. 2003;52:793-795.
11. Lowy FD. Staphylococcus aureus-infeksjoner. N Engl J Med. 1998;339:520-532.
12. Chambers HF. Endring epidemiology of Staphylococcus aureus? Emerg Infisere Dis.
13. Samfunnet-forbundet MRSA informasjon for klinikere. CDC. www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_ 2008;46(suppl 5): S344-S349. 2006;42:389-391. 2001;7:178-182.mrsa_ca_clinicians.HTML. Tilgang Juli 4, 2010.
14. Rybak MJ, LaPlante KL., Samfunnet-forbundet meticillin-resistente Staphylococcus aureus; en anmeldelse. Behandling med legemidler. 2005;25:74-85.
15. Gorwitz RJ, Jernigan DB, Krefter JH, et al. Strategier for klinisk behandling av MRSA i samfunnet: oppsummering av en eksperter på generalforsamlingen innkalles av Centers for Sykdom Kontroll og Forebygging. Mars 2006. www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/ar/CAMRSA_ExpMtgStrategies.pdf. Tilgang Juli 4, 2010.
16. Sabol KE, Echevarria KL, Lewis JS II. Samfunnet-forbundet meticillin-resistente Staphylococcus aureus: ny bug, gamle stoffer. Ann Pharmacother. 2006;40:1125-1133.
17., Cleocin (klindamycin) pakningsvedlegget. New York, ny: Pfizer Inc; November 2005.
18. Strom BL, Schinnar R, Kapittel a-j, et al. Fravær av cross-følsomhet mellom sulfonamide antibiotika og sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med. 2003;349:1628-1635.
19. Nicolau DP, Freeman, CD, Nightingale CH, et al. Minocycline mot vankomycin for behandling av eksperimentelle endokarditt forårsaket av oxacillin-resistente Staphylococcus aureus. Antimicrob Agenter Chemother. 1994;38:1515-1518.
20. Sakoulas G, Moellering RC Jr., Økende antibiotikum motstand blant meticillin-resistente Staphylococcus aureus stammer. Clin Infisere Dis. 2008;46(suppl 5):S360-S367.
21. Rybak MJ, Akins RL. Fremveksten av meticillin-resistente Staphylococcus aureus med mellomliggende glykopeptider motstand: klinisk betydning og behandlingstilbud. Stoff. 201;61:1-7.
22. Tenover FC, Moellering RC Jr. begrunnelsen for å revidere Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal hemmende konsentrasjon tolkningskriterier for Staphylococcus aureus. Clin Infisere Dis. 2007;44:1208-1215.
23., Jeffres MN, Micek ST, Isakow W, et al. Økt forekomst av nephrotoxicity med høyere vancomycin serum gjennom konsentrasjoner. Program og sammendrag av den 46. Interscience Konferanse om Antimikrobielle Midler og Kjemoterapi (ICAAC); 27-30 September, 2006; San Francisco, CA. Abstrakt K789.
24. Zyvox (linezolid) pakningsvedlegget. New York, ny: Pfizer Inc; desember 2009.
25. Kuter DJ, Tillotson GS. Hematological virkninger av antimikrobielle midler, fokus på oxazolidinone, linezolid. Behandling med legemidler. 201;21:1010-1013.
26. Cubicin (daptomycin) pakningsvedlegget., Lexington, MA: Cubist Pharmaceuticals; January 2010.
27. Murthy MH, Olson ME, Wickert RW, et al. Daptomycin non-susceptible methicillin-resistant Staphylococcus aureus USA 300 isolate. J Med Microbiol. 2008;57:1036-1038.
28. Mangili A, Bica I, Snydman R, Hamer DH. Daptomycin-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2005;40:1058-1060.
29. Synercid (quinupristin-dalfopristin) package insert. Greenville, NC: Monarch Pharmaceuticals; June 2008.
30. Tygacil (tigecycline) package insert. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals; September 2009.,
31. Vibativ (telavancin) pakningsvedlegget. Deerfield, IL: Astellas Pharma OSS, Inc; September 2009.
32. Stryjewski MEG, Chu VH, O’Riordan WD, et al. Telavancin versus standard terapi for behandling av kompliserte hud og huden struktur infeksjoner forårsaket av gram-positive bakterier: FAST 2 studere. Antimicrob Agenter Chemother. 2006;50:862-867.
33. Corey GR. Studier av telavancin i cSSSI. Paper presentert på: Tredje International Symposium på Motstandsdyktig mot Gram-Positive Infeksjoner; 10 oktober, 2006; Niagara-on-the-Lake, Canada.
34. Vidaillac C, Rybak MJ., Ceftobiprole: first cephalosporin with activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Pharmacotherapy. 2009;29:511-525.
35. Discontinuation of the sale of ceftobiprole in Canada. Basilea Pharmaceutica. April 9, 2010. http://hugin.info/134390/R/1401931/356785.pdf. Accessed July 12, 2010.
36. Vibramycin (doxycycline) package insert. New York, NY: Pfizer Inc; April 2007.
37. Minocin (minocycline) package insert. Philadelphia, PA: Triax Pharmaceuticals; March 2006.
38. Bactrim (trimethoprim-sulfamethoxazole) package insert. Philadelphia, PA: AR Scientific; November 2006.
39., Vancocin (vancomycin) package insert. Exton, PA: ViroPharma Inc; October 2005.