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Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) ist eine der Hauptursachen für sowohl im Gesundheitswesen als auch in der Gemeinschaft erworbene Infektionen.Virusinfektionen aufgrund von MRSA sind mit einem hohen Risiko für Morbidität und Mortalität verbunden und führen zu hohen Gesundheitskosten.3-5 Die Inzidenz von MRSA-Infektionen in den Vereinigten Staaten ist in den letzten Jahren stetig gestiegen, von 22% im Jahr 1995 auf 60% im Jahr 2003.,6 Gesundheitsassoziierte MRSA (HA-MRSA) ist mit Krankenhäusern und Langzeitpflegeeinrichtungen verbunden und tritt häufig bei Patienten mit längerem Krankenhausaufenthalt, früherem antimikrobiellem Einsatz, Dekubitusgeschwüren, Dialyse, Einwegkathetern, enteralen Fütterungen oder in der Vorgeschichte von IV-Drogenmissbrauch auf.7,8 In den letzten Jahren hat jedoch ein neuer MRSA-Stamm, der als Community-Associated MRSA (CA-MRSA) bezeichnet wird, zugenommen., Dies scheint ambulant erworben zu werden, und die Übertragung erfolgt durch engen körperlichen Kontakt wie in Kindertagesstätten, indischen Reservaten und Justizvollzugsanstalten sowie bei Sportlern, Militärpersonal und Männern, die Sex mit Männern haben.7,9,10
MRSA-Stämme unterscheiden
Mehrere Berichte haben Unterschiede zwischen HA-MRSA-und CA-MRSA-Stämmen aufgedeckt, einschließlich des Vorhandenseins verschiedener Genotypen zwischen den beiden Stämmen. CA-MRSA ist anfällig für mehrere Nicht-Beta-Lactam-Antibiotika, während HA-MRSA-Stämme nicht sind., CA-MRSA-Stämme kodieren eher bestimmte virulente Faktoren, die mit schwerer Lungenentzündung (insbesondere bei Kindern) und Haut-und Weichteilinfektionen bei Erwachsenen in Verbindung gebracht wurden.8,11,12 Die CDC hat die Kriterien für die Unterscheidung von CA-MRSA von HA-MRSA festgelegt. Diese Richtlinien umfassen die Isolierung einer positiven MRSA-Kultur innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme eines Patienten in das Krankenhaus. Um als CA-MRSA zu gelten, darf der Patient keinen der folgenden Symptome aufweisen: kürzlicher Krankenhausaufenthalt; Aufnahme in ein Pflegeheim, ein Hospiz oder eine qualifizierte Pflegeeinrichtung; Dialyse; oder kürzliche Operation., Der Patient darf auch keine Einwegkatheter oder andere medizinische Geräte haben.13
Behandlung von CA-MRSA
Die CDC empfiehlt, dass die Behandlung und Vorbeugung von CA-MRSA-Ausbrüchen das Abdecken von Infektionen, die Eiter produzieren, das häufige Händewaschen, das Teilen von persönlichen Gegenständen, das Waschen verschmutzter Bettwäsche und Kleidung mit heißem Wasser sowie das Trocknen von Tüchern in einem heißen Trockner im Vergleich zum Lufttrocknen umfasst.13 Bei Hautabszessen umfasst die Behandlung Inzision und Drainage der Abszesse mit oder ohne systemische Antibiotika, abhängig von der Schwere der Infektion.,14
Die Behandlung von CA-MRSA umfasst normalerweise die Verwendung von Wirkstoffen wie Clindamycin, Tetracyclinen und Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX). Das Antibiotikum Rifampin sollte niemals als Monotherapie zur Behandlung von MRSA angewendet werden. Resistenz entwickelt sich schnell mit Rifampin-Monotherapie; Wenn es jedoch in Kombination mit einem anderen Anti-MRSA-Mittel verwendet wird, kann es Organismen von Trägerstellen effektiver ausrotten.15 Die vorgenannten Antibiotika sind in der Regel praktikable Behandlungsmöglichkeiten bei ambulant behandelten Patienten., Bei schweren Infektionen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, sind IV-Antibiotika wie Vancomycin, Linezolid, Chinupristin-Dalfopristin, Daptomycin, Tigecyclin und Telavancin geeignete Therapien, die angewendet werden können (TABELLE 1).
Obwohl Clindamycin (Cleocin) für CA-MRSA verwendet werden könnte, wurde berichtet, dass die Resistenz bei Patienten, die damit behandelt wurden, bis zu 19% beträgt. Daher müssen Patienten, die mit Clindamycin behandelt werden, genauer auf die Entwicklung einer selbstinduzierten Resistenz überwacht werden.,16 Clindamycin wurde auch mit der Entwicklung von Clostridium difficile-Infektionen in Verbindung gebracht, wodurch seine Verwendung über einen längeren Zeitraum eingeschränkt wurde.17
TMP-SMX (Bactrim) kann in einigen Fällen von MRSA-Infektionen als Alternative zur Vancomycin-Therapie angesehen werden. Wie bei Clindamycin gab es jedoch Berichte über Behandlungsfehler. Diese Therapie hat auch eine begrenzte Anwendung aufgrund der hohen Inzidenz von Sulfonamidallergien, von denen berichtet wurde, dass sie bei bis zu 10% der Bevölkerung auftreten.,18
Minocyclin (Minocin) und Doxycyclin (Vibramycin) sind Tetracyclin-Antibiotika, die zur Behandlung von MRSA eingesetzt wurden. Diese Mittel haben nur begrenzte Daten zur Verwendung in MRSA, aber klinischer Erfolg wurde berichtet.19
Behandlung von HA-MRSA
Parenterale Antibiotika gelten als Goldstandard für die Behandlung von HA-MRSA. Seit mehreren Jahrzehnten ist das Glykopeptid-Antibiotikum Vancomycin weit verbreitet.
Vancomycin (Vancocin) hemmt die Zellwandsynthese; Es hat jedoch eine langsamere bakterizide Aktivität in vitro., Mit seiner Überbeanspruchung gab es Berichte über reduzierte Anfälligkeiten und das Auftreten von Vancomycin-Heteroresistanz bei S aureus.20,21 Der Anstieg einer Subpopulation von S aureus mit minimaler inhibitorischer Konzentration (MIC) von >2 mcg/ml zu Vancomycin (als MIC creep bezeichnet) ist sowohl mit mikrobiologischem als auch klinischem Versagen verbunden. Das National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) hat neue Haltepunkte für Vancomycin vorgeschlagen—Änderung des MIC für „anfällig“ von ≤4 mcg/ml auf ≤2 mcg/ml.,22 Die Begründung für diesen Vorschlag basiert teilweise auf anekdotischen klinischen Beobachtungen von Behandlungsfehlern während der Behandlung mit Standarddosen von Vancomycin bei Patienten mit MIC von 4 mcg/ml. Darüber hinaus können höhere Trogspiegel (d. H. Trogspiegel von 15-20 mcg/ml) für schwere Infektionen wie Lungenentzündung und Osteomyelitis aufgrund einer schlechten Gewebedurchdringung durch Vancomycin erforderlich sein. Es gab einige anekdotische Berichte über mögliche Nephrotoxizität im Zusammenhang mit diesen hohen Trogspiegeln.,
Jeffres et al präsentiert eine abstrakte 2006 bei der Interscience-Konferenz über Antimikrobielle Wirkstoffe und Chemotherapie (ICAAC), überprüft die Gefahr von nephrotoxicity mit höhere vancomycin-talspiegel.23 In ihrer Studie berichteten sie über ein 30% iges Risiko für Nephrotoxizität (definiert als Anstieg von 0, 5 mg/dl oder 50% iger Anstieg des Serumkreatinin gegenüber dem Ausgangswert) bei Patienten mit Vancomycin-Trogspiegeln von 315 mcg/ml im Vergleich zu 13% bei Patienten mit Trogspiegeln <15 mcg/ml.23 In einigen Patientenpopulationen besteht ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Vancomycin-induzierten Nephrotoxizität., Dazu gehören bekannte Risikofaktoren wie älteres Alter, kritisch Kranke, eine geringere Nierenfunktion und die gleichzeitige Anwendung anderer nephrotoxischer Mittel wie Aminoglykoside. All diese Faktoren haben zu einer Zunahme des Bedarfs und der Verwendung der neueren Mittel geführt.
Linezolid (Zyvox) ist das erste Oxazolidinon, das für die Behandlung von Haut-und Weichteilinfektionen, Bacter-emia sowie durch MRSA verursachter entzündlicher und nosokomialer Pneumonie zugelassen ist.24 Es hemmt die Einleitung der Proteinsynthese auf dem Ribosom der 50er Jahre; Im Gegensatz zu den meisten anderen Arzneimitteln ist es jedoch ein bakteriostatisches Mittel., Zu den Vorteilen seiner Verwendung gehört die Verfügbarkeit einer oralen Formulierung mit hervorragenden Bioverfügbarkeitseigenschaften, wobei bei Patienten mit Niereninsuffizienz, einschließlich Patienten, die Nierenersatztherapien erhalten, keine Dosisanpassung gerechtfertigt ist. Ein limitierender Faktor für die Anwendung, insbesondere für längere Therapiedauer, ist die Myelosuppression bei Patienten, die Linezolid länger als 14 Tage erhielten.24,25 Obwohl es als orale Formulierung erhältlich ist, wird es aufgrund seiner Kosten im ambulanten Bereich nicht so häufig verwendet., Es ist auch nicht unter vielen Versicherungspolicen abgedeckt, so dass Patienten möglicherweise die Patientenunterstützungsprogramme des Herstellers verwenden müssen.
Daptomycin (Cubicin), ein Lipopeptid-Antibiotikum mit schneller bakterizider Wirkung, ist zur Behandlung komplizierter Haut-und Weichteilinfektionen sowie durch MRSA verursachter Bakteriämie zugelassen.26 Sein Wirkmechanismus beinhaltet die Depolarisation der bakteriellen Zellwand. Nebenwirkungen von Daptomycin umfassen erhöhte Kreatinkinase (CK) und Rhabdomyolyse, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) einnehmen., Daher müssen wöchentliche CK-Spiegel gezogen werden, während ein Patient Daptomycin erhält. Es ist auch anzumerken, dass Fälle von MRSA-Resistenz gegen Daptomycin berichtet wurden, insbesondere bei längerem Gebrauch und bei Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Vancomycin.26-28 Daptomycin sollte nicht zur Behandlung von MRSA-Pneumonie verwendet werden, da seine Aktivität durch pulmonale Tenside gehemmt wird.
Quinupristin-dalfopristin (Synercid) ist ein streptogramin hat Aktivität gegen MRSA., Obwohl es nicht von der FDA für MRSA-Infektionen zugelassen ist, wird es bei Haut-und Weichteilinfektionen bei Patienten angewendet, die eine Vancomycin-Therapie nicht vertragen oder nicht bestehen. Da diese Behandlung von Patienten schlecht vertragen wurde, ist ihre Verwendung in der klinischen Praxis begrenzt.29 Einige der wichtigsten unerwünschten Ereignisse sind Hyperbilirubinämie, Myalgien und Arthralgien. Basierend auf diesen Faktoren wird dieses Mittel nur als letzte Option verwendet, wenn Patienten versagt haben oder andere Mittel nicht vertragen können.,
Neuere Therapien
Tigecyclin (Tygacil) ist das erste bakteriostatische Mittel in der Glycylcyclin-Klasse von Antibiotika (ein synthetisches Derivat von Tetracyclin). Es ist indiziert für die Behandlung von komplizierten Haut-und Hautstrukturinfektionen (cSSSI), komplizierten intraabdominalen Infektionen und ambulant erworbener Pneumonie, die durch MRSA verursacht werden.30 Tigecyclin sollte nicht routinemäßig bei Bakteriämie angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich des Erreichens unzureichender Serumspiegel bestehen., Da Tigecyclin ein Breitbandantibiotikum ist, sollte seine Anwendung auf schwere und lebensbedrohliche Infektionen bei Krankenhauspatienten beschränkt sein.
Telavancin (Vibativ) ist das neueste Medikament, das von der FDA zur Behandlung von MRSA-Infektionen zugelassen wurde.31 Es ist ein Lipoglycopeptid ähnlich Vancomycin, obwohl sein Wirkungsmechanismus sich unterscheidet. Telavancin stört die Zellmembranpermeabilität durch Depolarisation der Plasmamembran und erhöht die Permeabilität und Leckage von zellulärem Adeno-Sinus-Triphosphat und Kalium (K+)., Der Zeitpunkt dieser Veränderungen korreliert mit einem schnellen, konzentrationsabhängigen Verlust der bakteriellen Lebensfähigkeit, was darauf hindeutet, dass die frühe bakterizide Aktivität von Telavancin aus der Ableitung des Zellmembranpotentials und einer Erhöhung der Membranpermeabilität resultiert.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Telavancin Vancomycin bei der Behandlung von cSSSI nicht unterlegen ist.32,33 Ein Vorteil, den Telavancin gegenüber Vancomycin hat, ist die einmal tägliche Dosierung und keine Notwendigkeit für die Überwachung des Arzneimittelspiegels. Wie Vancomycin muss die Dosis jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz angepasst werden.,31 Die Nierenfunktion muss bei allen Patienten während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden. Telavancin ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden und muss bei Patienten mit Medikamenten, die auch die QTc verlängern könnten, mit Vorsicht angewendet werden. In klinischen Studien, in denen Telavancin mit Vancomycin verglichen wurde, beinhalteten Nebenwirkungen, die bei mehr als 10% der mit Telavancin behandelten Patienten berichtet wurden, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Erbrechen und schaumigen Urin.31 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 7% der mit Telavancin behandelten Patienten berichtet und umfassten am häufigsten renale, respiratorische oder kardiale Ereignisse., Es gibt eine Blackbox-Warnung bezüglich des fetalen Risikos, das mit der Anwendung von Telavancin verbunden ist; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn von Telavancin einen Serumschwangerschaftstest haben.31
Ceftobiprol (Zeftera) ist das erste Cephalosporin mit bakterizider Wirkung gegen MRSA. Seine antibakterielle Aktivität umfasst die Hemmung der Penicillin-bindenden Proteine, die an der Zellwandsynthese beteiligt sind. In klinischen Studien war es so wirksam wie die Kombination von Vancomycin und Ceftazidim bei der Behandlung von cSSSI.,34 Es wird im Allgemeinen gut vertragen, mit den wichtigsten unerwünschten Arzneimittelereignissen, einschließlich Übelkeit und Geschmacksstörungen. Ceftobiprol ist derzeit nicht für die Verwendung in den USA zugelassen, und obwohl es zuvor für die Verwendung in Kanada zugelassen war, stellte der Hersteller den Verkauf des Arzneimittels ab April 16, 2010.35 Dies folgte den Empfehlungen der Regulierungsbehörden in Europa (Europäisches Komitee für Arzneimittel für den menschlichen Gebrauch) und den USA (FDA), das Medikament nicht zu genehmigen., Obwohl die Phase-III-Ergebnisse auf einen Nutzen von Ceftobiprol hindeuteten, gab es Bedenken hinsichtlich der Integrität dieser Studienergebnisse aufgrund der Manipulation klinischer Daten von einigen der Studienorte. Mit dieser jüngsten Entwicklung bleibt die Zukunft des Einsatzes von Ceftobiprole auf dem US-Markt fraglich.
Schlussfolgerung
Mit dem Aufkommen von CA-MRSA sowie heteroresistenten MRSA ist es wichtig, dass Apotheker mit allen zur Behandlung von MRSA-Infektionen verfügbaren Wirkstoffen vertraut sind. Es ist auch wichtig, das geeignete antimikrobielle Mittel für die zu behandelnde Infektion zu wählen., Darüber hinaus sollten Mittel mit einem breiteren Wirkungsspektrum (z. B. Tigecyclin) für sehr schwere Infektionen und bei multipathogenen Infektionen reserviert werden. Es ist auch von größter Bedeutung, die neueren Mittel für schwerere Infektionen zu reservieren, um die Entwicklung von Resistenzen zu minimieren.
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